类风湿性关节炎如何缓解？利用植物成分改善肠道菌群也许是方向

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随着天气渐冷，温度持续下降，对于很多人来说，又到了一年四季最难熬的日子。尤其是类风湿关节炎患者，稍不注意一感冒、受凉、风寒等就可能导致病情反复或加重。

1. “不死的癌症”——类风湿性关节炎

关节炎种类繁多，但大多数关节炎的发病原因至今尚未查明，目前治疗多以控制疼痛症状为主。根据世界卫生组织《中国老龄化与健康国家评估报告》，关节炎症性疾病已经成为世界头号致残性疾病。全球关节炎患者达3.55亿。截至2015年，我国关节炎病人超过1亿，60岁及以上老年人关节炎的患病率为25%。女性关节炎患病率（30.0%）高于男性（20.0%），城市居民（26.6%）高于农村居民（23.1%）。

类风湿关节炎(RA)是一种以侵蚀性关节炎为主要临床表现的自身免疫性疾病，因其复杂性和危害性被称为“不死的癌症”，其基本病理表现为滑膜炎和血管翳形成，随着病情进展逐渐出现关节软骨及骨破坏，最终导致关节畸形和功能丧失，严重者出现内脏器官损害。RA可发生于任何年龄，其全球发病率为0.5%~1%，中国发病率为14.7/10万，患病率为0.42%，总患病人群约500万，男女患病比率约为1:4。该病致残率较高，RA患者1-5年、5-10年、10-15年和≥15年的致残率分别为18.6%、43.5%、48.1%和61.3%，且随病程的延长而增加。

2. 人体肠道菌群与类风湿性关节炎（RA）的发展之间存在关系？！

尽管相关学者在研究RA发病机制方面取得了进展，确定了许多遗传易感性风险等位基因，但RA的病因仍然难以捉摸。此前，Genome Medicine发表的文章，通过对RA病人的粪便菌群进行宏基因组测序分析，发现RA患者中存在与疾病活动指数——MCII相关的肠道菌群的分类和功能特征，且利用肠道菌群特征进行AI训练预测哪些患者MCII状态会发生改变，效果显著。[1]

越来越多的证据表明，肠道免疫轴在调节RA中发挥着重要作用。多种致病菌（包括普雷沃氏菌和节段性丝状菌）的丰度与 RA 的严重程度有关，肠道微生物群被认为是影响类风湿性关节炎发展最相关的环境因素之一。提示我们改变肠道菌群以提高临床疗效可能是RA未来治疗的希望。

3. 植物成分调节肠道菌群，改善类风湿性关节炎

植物类抗风湿产品是我国特有的风湿病治疗药物，在我国应用广泛。自古以来，医生就一直在尝试使用植物成分来改善风湿关节炎。近年来，植物成分风湿产品发展迅速，引起了国内外风湿病学者的关注，并被期望为类风湿关节炎改善的新希望。

刺五加多糖

多糖是一类通过糖苷键连接的天然高分子聚合物，广泛存在于中草药的水提取物中。刺五加（A. senticosus）是一种广泛使用的传统中药，主要分布在俄罗斯远东地区、韩国、日本、中国等东北亚国家。刺五加含有多种成分，包括多糖、类黄酮和三萜皂苷。有研究发现，刺五加提取物可以通过抑制RANK信号通路来抑制RANKL诱导的破骨细胞生成，从而改善卵巢切除诱导的骨丢失。此外，也有一些研究表明刺五加对类风湿性关节炎有改善作用。 

刺五加多糖（ASPS）是刺五加中最重要的活性成分之一，具有抗氧化、抗糖尿病和免疫调节等多种药理活性。一些研究集中在它与肠道微生物群的相互作用上，ASPS对果蝇的肠道稳态具有显著的保护作用；ASPS还可以通过抑制NF-κB/MLCK途径来减轻肠道紧密连接损伤，从而改善小鼠的脓毒症。ASPS是否可以通过调节肠道微生物群间接发挥其抗风湿作用呢？考虑到肠道微生物群及其代谢物的改变对类风湿性关节炎的发展有密切影响，苏州大学附属独墅湖医院林俊、苏州大学第一附属医院闫兆威、中日友好医院黄诚及其团队开展了这项研究，以探索ASPS对RA的积极影响及其背后可能的分子机制。并在Advanced Science发表研究文章[2]，证明了口服ASPS可有效抑制关节炎症状、骨侵蚀活动、软骨损伤和血管翳形成水平较低的CIA小鼠的风湿性炎症。

γ-谷氨酰半胱氨酸（GGC）通过中断NLRP3 炎症小体激活抑制炎症性关节炎

该研究假设肠道微生物群是探索ASPS抗风湿潜在机制的切入点，研究人员首先检查了ASPS对RA的保护作用是否与肠道微生物群有关。然后，筛选了与ASPS治疗相关的关键差异代谢物，并阐明了ASPS如何通过肠道微生物群调节代谢物水平。结果表明，混合抗生素干预发现刺五加多糖（ASPS）的抗风湿作用是由菌群介导的，且ASPS干预小鼠粪菌移植可模拟ASPS的抗风湿作用；ASPS重塑小鼠肠道菌群结构与血清代谢谱，提高血清中谷胱甘肽合成重要中间产物γ-谷氨酰半胱氨酸（GGC）水平；GGC干预可改善小鼠类风湿性关节炎症状，缓解软骨损伤并促进血管形成；GGC可抑制caspase-1活化和IL-1β成熟，并通过抑制凋亡相关斑点样蛋白成核阻止NLRP3炎症小体活化。综上所述，该工作突出了ASPS对RA的干预潜力，RA主要通过调节肠道微生物群和调节GGC表达来发挥作用。

白芍总苷

白芍具有较强的抗炎和免疫抑制作用，是治疗RA的有效药物之一，白芍有效成分白芍总苷可能诱导自身免疫耐受并抑制炎症反应，对RA患者有明显的疗效，可以降低类风湿因子、C 反应蛋白水平及红细胞沉降率，减轻炎症反应，改善患者临床症状与体征，同时不同剂量（948、474、158 mg/kg）白芍总苷影响菌群和菌群代谢功能，高剂量（948mg/kg）白芍总苷能显著升高免疫系统相关的菌群功能，却显著降低免疫系统疾病相关的菌群功能，说明白芍总苷可能诱导自身免疫耐受并抑制炎症反应；而经过白芍总苷干预后，粪球菌属Coprococcus 的相对丰度升高，此菌属对关节炎、自身免疫性疾病、炎症性疾病具有一定影响[36-38]。以上研究表明，白芍发挥治疗 RA 的作用，可能与其影响肠道菌群，进而通过肠道菌群的变化调节免疫、抑制炎症反应。

雷公藤

雷公藤是一种卫矛科雷公藤属植物，又称黄藤、水苯草、菜虫菊、断肠草，药用部位是根，也有用去皮根。民间常用于驱虫。中医学认为，雷公藤具有消炎解毒、祛风湿等功效。自1974年开始，我国提取雷公藤的有效成分，包括雷公藤多苷、雷公藤内酯醇，制成各种制剂，用于治疗多种自身免疫性疾病，疗效显蓍，为我国所特有的、疗效肯定的独特抗风湿中药。

此外，研究发现雷公藤能够加快恢复肠道菌群的紊乱，提高肠道菌群的多样性，增加硬壁菌门丰度，降低拟杆菌门丰度。雷公藤可能通过恢复肠道菌群的多样性，进而达到改善RA 的作用[3]。研究还证明了雷公藤内酯醇通过磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶 B（phosphatidylinositol 3 kinase/protein kinase B，PI3K/Akt）通路治疗 RA 的机制，通过上调PTEN蛋白表达抑制 PI3K/Akt 通路活化，降低活性，Akt 磷酸化减弱，从而影响下游蛋白如血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的反应[4]。

4. 小结

越来越多研究表明肠道菌群对机体健康的重要性，尤其是对机体免疫系统的影响，包括诱发与自身免疫疾病相关的RA。近年来，RA的病因病机仍在不断的被挖掘和发现，肠道菌群的影响逐渐被重视。由于肠道菌群的维护并不困难，我们的饮食习惯、日常生活决定了自身肠道微生物环境，健康的生活方式将是保证健康肠道的重要因素。

参考文献：

[1] Vinod K Gupta,John M Davis,Jaeyun Sung,et,al.Gut microbial determinants of clinically important improvement in patients with rheumatoid arthritis.Genome Medicine.14 September 2022 .10.1186/s13073-021-00957-0

[2]  Ang Liu,Min Zhang,Yanglin Wu,Chenhui Zhang,Qin Zhang,Xinlin Su,Xu Zhu,Weidong Shi,et al.ASPS Exhibits Anti-Rheumatic Effects by Reprogramming Gut Microbiota and Increasing Serum γ-Glutamylcysteine Level.Advanced Science.23 November 2022 .https://doi.org/10.1002/advs.202205645

[3]白雪, 付瑞嘉, 乐世俊, 等. 雷公藤治疗类风湿性关节炎研究进展 [J]. 中草药, 2020, 51(1): 265-275.

[4] 吴昊, 于小红, 王焕君, 等. 雷公藤对右旋葡聚糖硫酸钠诱导的溃疡性结肠炎小鼠肠道菌群的影响 [J]. 中草药, 2020, 51(2): 387-396.