“黑夜荷尔蒙”褪黑素，也管胃肠道的事儿？

图源：摄图网

睡眠不规律、失眠的人群，想必对“褪黑素”并不陌生。褪黑素是由人体大脑松果体合成的一种激素，当天变黑后，大脑中褪黑素的分泌就会增加，帮助人们进入和维持较好的睡眠。通常在23点至凌晨2点褪黑素达到高峰，然后在天亮前急剧下降，也因此又被称为“黑夜荷尔蒙”。

随着科学家的不断探索，褪黑素在胃肠道健康方面的益处也开始被发掘出来。褪黑素与肠道之间有哪些关联？又是如何参与这一调节过程的呢？

01“双向奔赴”：褪黑素与肠道微生物

褪黑素，是一种在动物、植物、真菌和细菌中皆有发现的吲哚杂环类化合物，在人体内由大脑腺体——松果体合成，最终在肝脏中代谢。此外，人体内的其他部位也会产生褪黑素，如视网膜、胃肠道、皮肤和免疫细胞等，其中胃肠道的褪黑素浓度比血清中高10-400倍。

纵观整个生命历程，褪黑素的分泌会随着年龄的增长而不断降低，因此老年人的睡眠质量会相对低下，睡眠时长也会相对缩短。如果以全天24小时为一个周期，褪黑素在夜间会持续分泌，在凌晨2点左右达到峰值；当天色光亮起来，褪黑素的分泌受到抑制，逐渐降低至白昼的正常水平。人们正常睡眠周期会出现在晚上，正归因于褪黑素的“任劳任怨”[1]。

图：不同年龄段和不同时段的褪黑素分泌

近年来，褪黑素与肠道微生物群之间的关系成为了行业内新的热点。研究表明，褪黑素与肠道微生物之间存在“双向沟通”，一方面，肠道微生物群对褪黑素的产生和代谢有着潜在影响；另一方面，褪黑素也可以干预肠道微生物组成和功能，进而影响人体健康。

02褪黑素的产生，肠道微生物也来参与？

人体微生物群是体内复杂、动态的生态系统，越来越多的研究表明其似乎与睡眠相互沟通、相互作用，睡眠越好、微生物组的多样性就越丰富。

一项针对学龄前儿童的研究表明，睡眠时间与肠道微生物群的多样性有关，夜间总睡眠时间较长的儿童双歧杆菌的相对丰度更高。针对成人受试者的研究也发现，微生物组多样性与总睡眠时间呈正相关；而在慢性失眠人群中，肠道微生物组的多样性和组成发生了明显的变化，微生物组多样性下降，乳酸杆菌的相对丰度与区域均匀性值呈负相关，有益菌数量减少、有害菌增多。

肠道微生物群与睡眠之间的关系，离不开褪黑素的影响。胃肠道是除松果体外，最重要的褪黑素来源之一，其中的“主力”就是肠嗜铬细胞。在胃肠道各段，褪黑素分布各不相同，直肠和结肠浓度最高，空肠和回肠中最低。值得一提的是，肠道内褪黑素的浓度是独立于松果体之外的。一项研究发现，在切除松果体的大鼠肠道内，褪黑素的浓度并未受影响[2]，可见胃肠道内的褪黑素独立且规模庞大。

肠道内有如此规模的褪黑素，其影响力自然也不容小觑。2023年，新发表于Microbiome的文章证实，肠道菌群是与褪黑素相关的重要因素，褪黑素可有效改善肠道菌群紊乱、改善睡眠不足及其导致的认知障碍，而肠道菌群紊乱将影响褪黑素的合成与分泌，降低人们的睡眠质量[3]。

图：肠道微生物代谢产物介导褪黑素在睡眠剥夺引起的认知障碍中的神经保护作用

03褪黑素或可通过调节肠道，发挥健康益处

早在2000年，就有研究曾揭示褪黑素或可影响结肠癌变，发现在长期使用褪黑素治疗后，患瘤大鼠结肠粘膜淋巴浸润面积减少[4]。现在越来越多的证据表明，褪黑素可以调节肠道微生物的组成和丰度，以及厚壁菌门与拟杆菌的比例、大肠杆菌的数量，进而影响人体的脂代谢、肥胖、抑郁等。

研究提出，褪黑素表达的增加可能是IBS-D（腹泻型肠易激综合征）发生发展中的一种适应性保护机制，进而减少内脏超敏；一些肠道细菌通过丁酸盐的产生来增加褪黑素的表达。具体表现为，产生丁酸的梭状芽孢杆菌XIVa属，如罗氏菌属、毛螺菌科，与结肠黏膜褪黑素的表达呈正相关[5]。

与此同时，褪黑素与抑郁之间的关联，也有着肠道菌群的参与。2024年7月，发表于《Advanced Science》的文章表明，褪黑素可通过抑制肠道菌群中Alistipes Inops菌的生长，改善更年期抑郁小鼠的色氨酸-5-羟色胺代谢，从而缓解其抑郁样行为[6]。研究人员通过卵巢切除手术模拟更年期抑郁小鼠，发现补充褪黑素部分缓解了小鼠的抑郁样行为，并能恢复结肠褪黑素水平；从手术后第14天开始，以抗生素处理消除肠道菌群的影响，结果褪黑素干预未能改善卵巢切除引起的体重增加和抑郁样行为，表明褪黑素的抗抑郁作用依赖于肠道菌群。

图：褪黑素能够剂量依赖性地抑制Alistipes Inops菌的生长

对小鼠粪便样本进行16S rDNA测序，分析菌群组成的变化。证实褪黑素可能通过调节肠道菌群，特别是抑制Alistipes Inops菌的生长，改善卵巢切除小鼠的抑郁样行为；同时，褪黑素还能提高Alistipes Inops定植小鼠血清和海马中色氨酸和5-羟色胺的水平，或正是其影响小鼠抑郁的潜在机制。

数据表明，女性在围绝经期焦虑发生率为 81.58%，轻中度焦虑率为68.42%；抑郁发生率为85.09%、轻中度抑郁率为73.68%。这项研究新的研究进一步打开了褪黑素的新的应用，或可作为预防绝经期抑郁症状的潜在方案。

04一箭双雕，掌管睡眠和胃肠道的“神”

“胃不和，则卧不安也”。肠胃出现问题，或是引起失眠的重要原因之一；反之，长期睡眠剥夺，也很容易引起胃肠道各种不适症状。随着大量研究的进行，人们开始逐渐认识到褪黑素不仅可以影响睡眠，在胃肠道健康方面的潜力也不断被发掘出来。

褪黑素的分泌受很多因素影响，节能灯、LED灯管、智能手机发出的蓝光（波长460~480 nm）会抑制褪黑色的合成，年龄增长导致的腺体功能下降，都会造成褪黑素分泌的减少。在肠道中，褪黑素的合成受到食物的影响，比如鸡蛋、鱼、坚果、蘑菇和樱桃等。摄入富含褪黑素的食物有助于增加血清褪黑素的浓度，这足以带来健康益处。

在我国，褪黑素已于2021年被列入保健食品原料目录，保健功能为“有助于改善睡眠”。根据规定，褪黑素每日推荐用量范围为1～3mg，适宜人群为成人。据Emergen research报道，2022年全球褪黑素市场达到16.9亿美元，预计2032年将达到66亿美元（约500亿人民币），CAGR达到15.3%。目前，褪黑素的制取主要为化学法，通过合成生物学技术生产也正趋于成熟，有望吸引大量新玩家入局。

随着褪黑素与肠道菌群之间的关联愈发明朗，未来人们购买褪黑素产品的理由，或许又将多了一个。

参考文献：

[1] Karasek M. Melatonin, human aging, and age-related diseases. Exp Gerontol. 2004;39(11-12):1723-1729. doi:10.1016/j.exger.2004.04.012

[2] 黄群, 张琍. 褪黑素对消化系统功能的影响[J]. 社区医学杂志, 2012(19):19-21.

[3] Wang, X., Wang, Z., Cao, J. et al. Gut microbiota-derived metabolites mediate the neuroprotective effect of melatonin in cognitive impairment induced by sleep deprivation. Microbiome 11, 17 (2023). https://doi.org/10.1186/s40168-022-01452-3

[4] Anisimov VN, Popovich IG, Shtylik AV, Zabezhinski MA, Ben-Huh H, Gurevich P, Berman V, Tendler Y, Zusman I. Melatonin and colon carcinogenesis. III. Effect of melatonin on proliferative activity and apoptosis in colon mucosa and colon tumors induced by 1,2-dimethylhydrazine in rats. Exp Toxicol Pathol. 2000 Mar;52(1):71-6. doi: 10.1016/S0940-2993(00)80022-6. PMID: 10779155.

[5] Wang B, Zhu S, Liu Z, Wei H, Zhang L, He M, Pei F, Zhang J, Sun Q, Duan L. Increased Expression of Colonic Mucosal Melatonin in Patients with Irritable Bowel Syndrome Correlated with Gut Dysbiosis. Genomics Proteomics Bioinformatics. 2020 Dec;18(6):708-720. doi: 10.1016/j.gpb.2020.06.013. Epub 2021 Feb 17. PMID: 33607299; PMCID: PMC8377021.

[6] Zheng KY, Gao B, Wang HJ, et al. Melatonin Ameliorates Depressive-Like Behaviors in Ovariectomized Mice by Improving Tryptophan Metabolism via Inhibition of Gut Microbe Alistipes Inops. Adv Sci (Weinh). Published online July 8, 2024. doi:10.1002/advs.202309473

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