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《Nature》子刊发表BL-99研究成果，看“金标益生菌”如何破局同质化市场竞争

2024-12-05 09:39 来源：新营养

文/锦旗生物

近日，国内知名的市场研究机构——华研战略研究发布了《2024-2030年中国益生菌行业现状全面调研与发展趋势》报告。报告中分析，近年来益生菌行业呈现出快速增长的态势，犹如一股强劲的东风，席卷全球健康市场。预计到2026年，中国益生菌市场规模有望达到1377亿元，成为推动大健康产业发展的重要力量。

冠有“生物芯片”之称的益生菌是名副其实的高科技结晶，其菌种资源的分离、筛选、评价、收集以及功能研究就是一项长期的战略性工作。伊利作为头部乳企，依托多年的技术积累和渠道优势，以自主构建的中国母婴源菌株资源库为基础，经过严格筛选和科学严谨的功能评价，已成功研发3株明星菌株——动物双歧杆菌乳亚种BL-99、副干酪乳酪杆菌K56和副干酪乳酪杆菌ET-22分别应对肠道健康、体重控制和口腔健康三大国民健康需求。其中，伊利自主知识产权益生菌BL-99的研究成果更是在全球顶级科技期刊《Nature》子刊《Nature Communications》重磅发表，这是2023年中国科研团队在食品和临床领域发表的最高水准益生菌临床研究之一。

1. 金标专利菌株，彰显科技创新实力

经过10余年的研究，伊利益生菌研究取得累累硕果。此次伊利集团在《Nature Communications》上发表的临床研究表明了BL-99对缓解功能性消化不良患者症状具有良好的临床有效率，同时有助于调节中国消费者的肠道菌群平衡。BL-99菌株在伊利集团欣活金装中老年奶粉、益消酸奶等系列产品中进行应用转化，助力满足中国消费者的肠道健康需求。

动物双歧杆菌乳亚种BL-99是伊利历时10年科研，第1株自主研发、分离自健康中国婴幼儿肠道的菌株。国家乳业技术创新中心重点研发支持，伊利创新中心13年科学研制，源自伊利自主建立的中国母婴源益生菌菌株库，动物双歧杆菌乳亚种BL-99已获得10项专利证书授权(9项中国发明专利，1项美国专利),且在国内外的多家权威期刊发表文献。

2. BL-99，缓解功能性消化不良的“特种兵”

功能性消化不良（FD）是一种常见的、没有器质性病变的慢性胃肠道健康问题。全球未经调查的FD患病率为21%。大约2/3的FD患者的症状各不相同，包括上腹痛综合（EPS；其临床特征为上腹疼痛和灼烧）和餐后不适综合征（PDS；其1-3天，并持续超过3个月。复发性和长期的症状会导致FD患者生活质量差和医疗费用高。目前，FD的病理生理机制尚未阐明。质子泵抑制剂（PPI）被认为是FD最有效的一线疗法，但其副作用显著、长期疗效尚不清晰。因此，迫切需要寻求一种安全、长期有效缓解FD症状的方法。

2024年1月，北京朝阳医院、国家乳业技术创新中心与中国农业大学联合在《Nature Communications》杂志在线发表了题为“Efficacy of Bifidobacterium animalis subsp. lactis BL-99 in the treatment of functional dyspepsia: a randomized placebo-controlled clinical trial”的文章，为功能性消化不良的干预提供了新的思路。

该研究共招募FD患者200名。随机分配到四组（安慰剂组、阳性对照组、BL-99_low组、BL-99_high组；图1），四个治疗组具有相似的基线特征。其中，185名患者完成了整个临床试验。

研究发现，在治疗8周后，BL-99_high组临床有效率（Clinical Response Rate，CRR)[45(90.0%)]显著高于安慰剂[29 (58.0%),p=0.001]、BL-99_low[37 (74.0%),p=0.044]]和阳性对照组[35 (70.0%),p=0.017]。BL-99_high和BL-99_low组之间没有显著差异。(表1）

通过测量FD参与者的血清胃蛋白酶原I（PGI）、胃蛋白酶原II（PGII）、胃蛋白酶原比率（PGR=PGI/PGII）和胃泌素17（G17）来评估血清指标（表2）。干预8周后，BL-99_high组血清G17较基线升高(M= 4.11,SD=4.73)，显著高于安慰剂组(M= 0.14,SD=1.60，p＜0.001)、阳性对照组(M=0.78，SD=3.06，p＜0.001)和BL-99_low组(M=1.87，SD =2.96，p =0.003)。治疗后2周随访时，BL-99组血清各项指标变化与其他治疗组无显著差异。

BL-99干预重塑了FD患者的肠道微生物群。采用宏基因组高通量测序技术对BL-99干预前后的粪便微生物组进行比较分析。PCoA分析显示，基线时，四组之间的肠道微生物组成相似；经过8周的治疗后，不同组受试者的肠道微生物群发生了显著变化（图2a）。与基线相比，BL-99_high组显著降低拟杆菌门相对丰度，显著增加厚壁菌门相对丰度（图2b）。对于种水平，干预8周后，BL-99_low和BL-99_high组中动物双歧杆菌相对丰度分别为0.3%和1.0%。此外，补充BL-99显著增加了两种产生短链脂肪酸(SCFA)菌（Faecalibacterium prausnitzii和Roseburia intestinalis）的相对丰度；及两种产乳酸菌（Ligilactobacillus ruminis和Ligilactobacillus salivarius)的相对丰度。肠道菌群功能注释结果显示，BL-99_high组干预显著上调SCFA合成酶的相对丰度（图2d）。此外，干预后2周随访时，BL-99_low和BL-99_high组中动物双歧杆菌相对丰度高于阳性对照组（图2e）。这些结果表明，肠道微生物群组成的调节，尤其是产生SCFA的细菌的上调，可能是BL-99缓解FD的潜在机制。

此外，BL-99 干预增加了FD患者粪便和血清SCFA水平。BL-99_high干预上调了粪便中三种SCFA（乙酸、丙酸和丁酸）的相对丰度（图3a）。对乙酸、丙酸和丁酸的靶向测定分析证实，BL-99_high干预上调粪便及血清中丁酸含量（图3b，3c）。随机森林模型结果显示，肠道微生物群显著影响粪便和血清中乙酸、丙酸和丁酸含量（图3d）。进一步分析发现，BL-99上调的Faecalibacterium prausnitzii和Ligilactobacillus ruminis显著影响血清或粪便丁酸浓度；动物双歧杆菌乳亚种显著影响粪便乙酸和丁酸浓度（图3e）。

3. BL-99，预防骨质疏松的“潜力股”

骨质疏松是一种常见的骨骼问题，临床分为原发性、继发性和特发性三种。骨质疏松症与年龄、环境、遗传、疾病等影响因素密切相关，其中胃肠道患者骨质疏松并发率偏高，可能原因是肠道炎症使肠道微环境发生变化，肠道菌群失调，影响了钙的吸收和沉积以及骨代谢过程等。虽然大量的研究已经将肠炎与骨质疏松联系起来，但益生菌能否改变这种肠炎引起的骨质疏松证据还较少。

2022年1月，动物双歧杆菌乳亚种BL-99对结肠炎诱导骨质疏松小鼠保护作用的研究成果，在国际权威期刊《食品与功能》（Food&Function）上成功发表。该实验将小鼠随机分为5组：BC组（空白对照），MC组（DSS造模对照），益生菌BL-99 L、M、H组（低、中、高剂量组）。适应性喂养1周后，动物双歧杆菌乳亚种BL-99干预组给予益生菌干预3周。益生菌干预1周时，开始给予DSS造模2周（2% 1w，1% 1w）。

结果显示，造模组的骨干重大量减少，说明胶原和矿物质流失严重；骨病理切片及Micro-CT均可发现肠炎小鼠骨量大量流失，骨小梁结构紊乱且数量减少，出现明显骨质疏松症状；BL-99干预组骨重均高于MC组，且小鼠骨小梁结构紊乱和数量减少的症状得到改善，骨流失有所缓解，表明动物双歧杆菌乳亚种BL-99可以减少骨组织结构紊乱，减少骨质流失。

此外，MC组血清中破骨及成骨标志物均显著升高，说明机体正处于骨代谢活跃状态；而Z1干预组TRAP5和OCN的含量均有不同程度的降低，说明动物双歧杆菌乳亚种BL-99可以参与到骨代谢进程中，调节破骨细胞合成骨细胞的功能，改善过于活跃的骨转换状态。

此外，动物双歧杆菌乳亚种BL-99在消化健康、肠道蠕动、肠道炎症、肠道菌群等功能方向也有助益，现已取得了相关成果并发表了专利及文献。

4. 锦旗生物：国家级益生菌示范产线，打造金标益生菌金品质

2022年，澳优乳业联合江南大学共同承担的国家“十四五”重点研发计划——益生菌产业化生产示范线，正式落户在锦旗生物江苏淮安益生菌智能工厂，时隔一年正式投产。

该项目具备高度的自动化与智能化水平，拥有优质的菌种筛选与保藏技术、严格的质量控制体系、多样化的产品应用领域以及强大的研发创新能力等，在益生菌产业中处于领先地位，将为推动我国益生菌产业的健康发展起到积极的示范作用。

据了解，作为澳优乳业的控股大股东，伊利集团密切关注澳优乳业益生菌业务发展情况，并给予大力支持。锦旗生物作为澳优乳业进军益生菌业务、发力大健康的“主力军”，基于菌株筛选、功能验证到市场化量产全程自控的完整产业链体系，显著提升了从“一株菌”到“一袋菌”全链路的智能化水平，高效承接了包括动物双歧杆菌乳亚种BL-99在内的多款金标益生菌的规模化生产与市场推广，相关功能覆盖调节肠道健康、免疫健康、体重管理、情绪调节、关节健康、口腔健康等多元需求方向。

未来，锦旗生物将继续以客户和消费者的需求为中心，持续强化研发能力、品质控制及供应链效能，与行业伙伴携手打造品质更卓越的益生菌产品，更好地赋能营养健康产业高质量发展，让中国益生菌闪耀全球！