免疫失控“伤”关节？快来试一下“宝藏”双歧杆菌

图源：摄图网

一个健康的人类肠道体内栖息着大量细菌，主要分布在消化道的小肠下端和大肠中。这些细菌按一定的种群比定植于肠壁上，形成了较为稳定的微生态平衡，支持人体的营养补充、免疫提升、肠胃管理等健康方面。而一旦菌群比例失衡，菌数减少了，或是易位定植，都可能会导致人体发生病变。因而，人体与这些细菌形成了“一荣俱荣、一损俱损”的密切关系[1]。

在众多菌群中，有一类对人体有很大裨益的菌群——双歧杆菌。

1. 双歧杆菌，人体健康的“晴雨表” 

从出生开始，双歧杆菌就伴随一生。随着年龄的增长，肠道内双歧杆菌的总浓度不断下降，直至成年，肠道内双歧杆菌数量处于稳定状态；但到了老年浓度再次下降，此时肠道内双歧杆菌浓度更低甚至缺乏[2]。也因此，微生态学家把双歧杆菌数量称为“健康指数”。

作为人和动物肠道内最主要的正常菌群之一，双歧杆菌在人体“江湖”中发挥着维持体内微生态平衡的重要作用，不仅可以合成多种消化酶、乳糖酶、多种氨基酸及维生素，对机体实现一定的营养补充，还可以拮抗大部分肠道病原菌[3]，通过调节肠道屏障功能预防肠道炎症的发生[2]，对肠道系统起到保护与调节作用。都说肠道是最大的免疫器官，其中双歧杆菌可谓是功不可没，对先天免疫、后天免疫、肠道黏膜免疫和全身免疫系统均有重要影响[4]。

研究发现，双歧杆菌的数量与免疫细胞的成熟出现了相似趋势[5]。一项发表于Gut Microbes的研究表明，早期的肠道菌群定殖，特别是双歧杆菌属、肠球菌属等，或可显著影响儿童时期的免疫细胞产生的细胞因子水平[6]。相对于其它肠道菌群，双歧杆菌代谢糖类的能力也更强；且双歧杆菌糖代谢可促进不同双歧杆菌菌株之间的互养，从而维持肠道免疫平衡[4]。

图：双歧杆菌和免疫细胞在整个生命过程中的相关性[5]

凭借出色的表现，双歧杆菌再度迎来了高光时刻。BIFIDO通过体内、体外实验研究并筛选出的长双歧杆菌长亚种RAPO，或可通过影响炎症介质IL-17的含量，为类风湿性关节炎的健康管理带来了新的选择。

2. “攻略”类风湿性关节炎，RAPO正在“出击”

曾有人戏称，“类风湿性关节炎是免疫系统的背叛”，这并非空穴来风。类风湿性关节炎（RA）名为“关节炎”，实则是一种以慢性侵蚀性关节炎为特征的全身性自身免疫病，可以说与关节的磨损没有直接关联。

在正常情况下，人体身体各大系统会协同工作，但发生自身免疫之后，免疫系统会将健康的关节组织误认为是“敌人”，进而加以攻击，并使得软骨、滑膜、韧带和肌腱等组织发生一系列的炎症反应，就容易产生类风湿性关节炎。RA可能由感染、遗传、免疫、内分泌等多种因素引起，常见表现包括关节出现慢性疼痛、僵硬、压痛、发热和肿胀等[7]。

2021年，BIFIDO研究所发表论文，主要探讨了长双歧杆菌长亚种RAPO对类风湿性关节炎的影响[8]。研究人员分别取健康人群以及患病严重程度不同的类风湿性关节炎人群的粪便，提取肠道菌群的DNA进行多样性分析，发现RA人群肠道内的双歧杆菌含量与类风湿因子（RF）指标呈负相关，体内双歧杆菌越少、RF指数越高。

图：20个含量最高的种属的相对丰度与RF水平之间的相关性

图：不同菌株对RA人群体内产生的IL-17含量的影响

目前，RA的病因仍未完全清楚，一直怀疑是支原体、人类疱疹病毒或风疹病毒等微生物感染所致。入侵的微生物与关节滑膜存在相似的抗原性，于是免疫系统就开始无辨识的地攻击关节滑膜，造成关节滑膜发炎。而在这一过程中，IL-17是一种非常重要的炎症介质。

细胞实验中，分别用多个菌株作用于被anti-CD3刺激的PBMC细胞，然后测量IL-17的含量。发现RAPO中对RA人群体内产生的IL-17表现出了最强的抑制能力。同时，长双歧杆菌RAPO也展现出了对Th1和Th17细胞增殖的显著抑制作用。

图：长双歧杆菌长亚种 RAPO 对Th1 和 Th17 细胞增殖的抑制作用

另外，通过RNA测序分析了在 0.5 μg/ml anti-CD3存在下用RAPO处理RA人群的PBMC细胞48小时的基因表达谱。当使用至少两倍表达差异作为截止值证明时，在anti-CD3处理的PBMC与长双歧杆菌RAPO处理的PBMC中，有5,089个基因差异表达。并且，在Th17通路中，IL-17、IRF4、RORC、IL-21和IL-23被长双歧杆菌长亚种RAPO下调。另外，研究还发现， 长双歧杆菌长亚种RAPO降低了Th17相关基因的表达。

图：分层聚类热图以及Th17通路变化

图：长双歧杆菌长亚种RAPO对Th17 相关基因表达的影响

与此同时，小鼠试验也证实RAPO或可对类风湿性关节炎产生正向影响。给健康的小鼠诱导类风湿性关节炎后，小鼠在21天后开始产生症状。分组补充后，服用RAPO的小鼠类风湿性关节炎的分数显著低于未服用RAPO的分组，发病率也显著降低；从小鼠的后爪关节染色图来看，RAPO组小鼠的炎症程度，骨骼还有软组织的破坏程度显著减少。

重要的是，与使用药物治疗的对照组小鼠相比，服用长双歧杆菌长亚种RAPO的小鼠产生IFN-γ和IL-17的CD4+T细胞频率明显较低。此外，与对照组相比，服用长双歧杆菌长亚种RAPO会导致Treg数量增加。另外，服用长双歧杆菌RAPO也可以降低血清IgA、类风湿因子IgM、IgG2a和CII特异性IgG2a水平。

图：小鼠的炎症、骨骼及软组织情况

图：长双歧杆菌长亚种RAPO 对小鼠Th1和Th17细胞的影响

图：小鼠血清中抗体水平的变化

图：用类风湿性关节炎小鼠关节炎评分和发病率变化

3. RAPO未来可期 

从古至今，类风湿性关节炎一直困扰着人类，其顽固性的特点是很难自愈的，容易引起关节周围组织的破坏。历经6000多年的沧桑巨变，类风湿关节炎仍然难以根治，但缓解和控制已成为可能。目前，BIFIDO创新研发的长双歧杆菌长亚种RAPO已通过安全性验证，动物和临床研究均证实其对于类风湿性关节炎有积极影响，并获得中、美、韩等国家专利。与此同时，RAPO在癌症方面也表现出了正向反馈，并以此获得韩国专利。

更重要的是，RAPO已成功迈入微生态治疗剂的研发道路，其“利用肠道菌群特异性免疫调节系统开发类风湿性关节炎的药用益生菌”课题被评为韩国国家科研项目，正处于1期临床阶段。不仅可作为食品类，今后也将有望在类风湿性关节炎方面贡献出一份力量。

无疑，RAPO的未来正在打开。BIFIDO也将持续深入科研，加强菌株的科研背书，进而发掘RAPO的健康潜力，助力消费者实现更健康、快乐的生活。

参考文献：

[1] 王占武,张箎.双歧杆菌与人体健康[J].1996.24(1):24-27.

[2] Abdulqadir Raz,Engers Jessica,Al-Sadi Rana,Role of Bifidobacterium in Modulating the Intestinal Epithelial Tight Junction Barrier: Current Knowledge and Perspectives[J] .Curr Dev Nutr, 2023, 7: 102026.

[3] 胥振国,蔡玉华,刘修树等.双歧杆菌研究进展及应用前景[J].中国生物制品学杂志,2017,30(02):215-220.DOI:10.13200/j.cnki.cjb.001670

[4] Lorena Ruiz, Susana Delgado, Patricia Ruas-Madiedo, Borja Sánchez and Abelardo Margolles. Bifidobacteria and Their Molecular Communication with the Immune System. Frontiers in Microbiology, 2017, Volume 8, Article 2345. 10.3389/fmicb.2017.02345.

[5] O'Neill I, Schofield Z, Hall L J. Exploring the role of the microbiota member Bifidobacterium in modulating immune-linked diseases[J]. Emerging Topics in Life Sciences, 2017, 1(4): 333-349.

[6] Rabe H, Lundell AC, Sjöberg F, et al. Neonatal gut colonization by Bifidobacterium is associated with higher childhood cytokine responses. Gut Microbes. 2020 Nov 9;12(1):1-14. doi: 10.1080/19490976.2020.1847628. PMID: 33274676; PMCID: PMC7747801.

[7] Long H, Liu Q, Yin H, Diao N, Zhang Y, Lin J et al. Prevalence trends of site-specific osteoarthritis from 1990 to 2019: Findings from the global burden of disease study 2019. Arthritis Rheumatol 2022; 74(7): 1172-83.

[8] Jeong Y, Jhun J, Lee SY, et al. Therapeutic Potential of a Novel Bifidobacterium Identified Through Microbiome Profiling of RA Patients With Different RF Levels. Front Immunol. 2021 Nov 15;12:736196. doi: 10.3389/fimmu.2021.736196. PMID: 34867956; PMCID: PMC8634832.

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