轮状、新冠、诺如“混战”，益生菌又成“必争之地”？

现如今提到“病毒”，上到七老八十老人，下到刚上学的孩子或多或少都有所耳闻。流感病毒、新冠病毒、诺如病毒……这些曾经出现在新闻中的名字与我们的生活越来越近。

病毒与人类之间的战役已持续了上千年，但人们对病毒的研究却直至近三百年才真正展开。近年来，益生菌逐渐被证实有助于增强辅助性T细胞和调节性Ｔ细胞，通过增加黏蛋白的产生、紧密连接蛋白和杯状细胞增强上皮屏障功能，在维持免疫系统中发挥重要作用。基于轮状、诺如、新冠等多病毒频发的现状，BIFIDO作为韩国微生物组研发企业的佼佼者，通过深入的科学研究和大量临床数据，为市场提供了针对性的有力“回应”。

1. 轮状病毒来袭，BIFIDO菌株以科研“亮剑”

轮状病毒（rotavirus，RV）是全球5岁以下婴幼儿急性胃肠炎的首要致病原，几乎每个3～5岁儿童都经历过至少1次轮状病毒感染。在中国，轮状病毒胃肠炎分别约占5岁以下儿童腹泻住院和门诊病例的40%和30%，约90%的轮状病毒胃肠炎病例发生在2岁以下婴幼儿[1]。RV主要侵犯人体小肠上皮细胞，导致细胞损伤，从而引起腹泻；严重的还可能发生心肌炎、肝损伤等。

在这条轮状病毒的“对抗之路”上，越来越多的研究揭示轮状病毒感染与肠道微生物群之间或存在双向作用关系[2]。一方面，RV感染影响了肠道菌群的组成，有益菌数量减少，相对有害菌数量增加。另一方面，给予益生菌可一定程度上缓解体内感染，减少患病病程和持续时间，对其导致的水样腹泻具有显著改善。中国儿童轮状病毒胃肠炎预防诊疗专家共识（2020年版）也推荐，在疾病早期可适当给予益生菌进行辅助[1]。

为了进一步明确益生菌对婴幼儿轮状病毒感染的安全及有效性，BIFIDO与延世大学医院开展了一项随机、双盲、安慰剂临床研究[3]。研究纳入57名轮状病毒感染的婴幼儿（9~16个月），随机分为益生菌组（BIFIDO长双歧杆菌BORI和嗜酸乳杆菌AD031）及安慰剂组（脱脂牛奶），一天两次，持续3天。结果发现，与安慰剂组相比，益生菌组在腹泻时间上有显著改善，腹泻频率、发烧、呕吐等均有一定程度缓解。（图2）

同时，BIFIDO研究所通过细胞病变效应观察和实时细胞分析，检测了长双歧杆菌BORI的抗轮状病毒活性。发现长双歧杆菌BORI细胞提取物中的低分子量非蛋白质物质可干扰病毒与宿主细胞间的相互作用，进而抑制轮状病毒的发展[4]。另外通过对长双歧杆菌BORI抗轮状病毒活性的研究，发现BORI菌株中分离出的活性蛋白质也对于轮状病毒有着极高的抑制率，基于此项研究，BIFIDO现已成功取得“抑制轮状病毒的长双岐杆菌BORI（AR81）与由此分离出的活性蛋白质”专利，权威认证菌株的可靠、安全和功能性。

2. 唾液乳杆菌HHuMin-U，「高效」抑制诺如病毒

与轮状病毒类似，让人上吐下泻的诺如病毒同样主要通过粪口途径传播，随患者的呕吐物、排泄物散布，污染周围的环境、食物和水。诺如病毒是胃肠炎最常见的致病病毒之一，占全球腹泻病的18%，每年约有20万人死于诺如病毒。

BIFIDO研发的唾液乳杆菌HHuMin-U，可通过TBK1-IRF3和NF-κB信号通路激活针对诺如病毒感染的先天免疫防御。干扰素IFN-β反应在宿主抗病毒免疫中发挥着重要作用，在鉴定具有抗病毒效力的候选菌株时，研究人员通过测量各菌株产生IFN-β的能力，最终筛选出唾液乳杆菌HHuMin-U作为主要抗病毒的候选菌株[5]。（图3A）

用诺如病毒感染RAW 264.7细胞，发现经由HHuMin-U治疗后可使细胞存活率从45.5%升高至90.3%，表明HHuMin-U显著增强了宿主细胞对诺如病毒的抵抗力（图3B）。同时，20 μg/ml的HHuMin-U处理会使得病毒载量减少220倍（图3D）。发现HHuMin-U的抗病毒活性潜力后，BIFIDO测定了感染前后用益生菌的效果，结果显示，病毒感染前后HHuMin-U表现出的抑制水平类似，说明菌株主要参与了增强宿主细胞抵抗诺如病毒感染的机制。

诺如病毒主要靶向小肠的肠内分泌上皮细胞（EECs），尤其是回肠，随后在巨噬细胞和树突状细胞中繁殖[6]。BIFIDO重点检测了口服HHuMin-U是否能在小鼠回肠部分有效诱导IFNs。结果显示，经由HHuMin-U处理的小鼠回肠组织中的IFN-β水平显著高于对照组；且益生菌组小鼠血清中的IFN-β水平没有升高，表明HHuMin-U没有引发系统性炎症反应。同时，口服HHumin-U还进一步改变了小鼠肠道菌群的组成，唾液乳杆菌含量显著高于对照组。

通过这项信号通路研究证实，BIFIDO唾液乳杆菌HHuMin-U可有效激活TBK1-IRF3和NF-κB信号通路，使得IFN-α、IFN-β 和TNF-α表达上调；IFN-α和IFN-β通过STAT1/2诱导ISGs增强免疫反应，从而实现对诺如病毒的抑制。

3. 新冠防治新思考，BIFIDO菌株带来突破进展

“阳过”“阳康”“王重阳”……就在人们以为新冠病毒逐渐平息时，“二阳”突然冲上热搜，引发大量关注。疫情会结束，但新冠病毒可能会长期存在。

新冠病毒与益生菌之间的联系已无需赘述，在感染新冠病毒之后，人体肠道菌群多样性显著降低，产短链脂肪酸菌的丰度下降，肠杆菌科条件致病菌丰度增加。经此一“疫”，消费者也逐渐意识到益生菌在平衡肠道菌群、提升免疫方面颇有成效。《柳叶刀》子刊EBioMedicine曾发表一项研究，表明使用益生菌或其细胞壁给小鼠滴鼻，可降低致命感染流感病毒小鼠的肺部病毒载量，减少肺部损伤，显著延长其生存期[7]。

基于市场需求，BIFIDO以新冠病毒感染模型SH101仓鼠为研究对象，最新开展了针对两歧双歧杆菌BGN4、唾液乳杆菌HHuMin-U、长双歧杆菌RAPO及长双歧杆菌BORI防治新冠病毒感染的有效性评价[8]。分析结果发现，BGN4, HHuMin-U, RAPO, BORI干预组感染初期出现高热后，均逐渐恢复正常体温。在维持体温的能力层面，BORI的表现最为优秀（图4）；BORI和BGN4则有助于维持正常体重；肺部组织观察结果，BGN4, HHuMin-U, RAPO, BORI干预组的小鼠肺炎症状均低于阳性对照组，病毒量相比于对照组减少50~96%（图5）；此外，还观察到长双歧杆菌BORI组能够抑制血栓形成。最终得出结论，两歧双歧杆菌BGN4、唾液乳杆菌HHuMin-U、长双歧杆菌RAPO及长双歧杆菌BORI菌株干预组均能减少肺部感染，恢复正常体温，其中BGN4和BORI的效果最为突出。目前该项研究已经结束，相关专利和论文也已提交审核。

4. 用双歧杆菌成就未来，BIFIDO要做真正的“微生物组专家”

因为专注，所以专业；因为专业，所以卓越。自1999年成立起，BIFIDO坚持聚焦微生物组学领域，专注于双歧杆菌的研究开发。双歧杆菌是众所周知的人体有益菌，也是正常人体肠道的优势菌，在维持肠道微生态平衡、抑制有害菌、调节免疫等方面起着极其重要的作用。截至目前，BIFIDO已经拥有250多篇研究论文和80多项相关专利，是当之无愧的“微生物组专家”。

BIFIDO拥有三大明星菌株——两歧双歧杆菌BGN4（GRN814/NDI1079）、长双歧杆菌BORI（GRN813/NDI1082）、乳双歧杆菌AD011（GRN952/NDI1118），均已获得美国FDA NDI及GRAS认证。要知道，全球仅有13个双歧杆菌菌株获得了FDA GRAS及NDI双认证。

这样的成绩，离不开在科研创新上的稳扎稳打。从轮状病毒、诺如病毒再到近年来“猖獗一时”的新冠，BIFIDO以30年的深耕和实力，通过功能性、应用性研究不断开发针对性功能菌株，并持续推动原创性科研成果产业化。通过其独有技术BIFIDO-EXPRESS PLATFORM，打造了从菌株开发直至相关益生菌成品生产销售的一站式平台。

人类与各种病毒的战斗仍在持续，未来甚至还会有更多未知的病毒出现。BIFIDO将立足于“以人为本，服务于人”的精神，持续加大科研投入力度，紧抓机遇、加快布局，为营养健康行业提供更安全、有效的益生菌选择，以科研硬实力迎战不确定的未来！

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参考文献：

[1] 长三角免疫规划一体化项目组, 等. 中华预防医学杂志, 2020(04):392-405.

[2] Kim AH, Hogarty MP, Harris VC, Baldridge MT. The Complex Interactions Between Rotavirus and the Gut Microbiota. Front Cell Infect Microbiol. 2021 Jan 8;10:586751. doi: 10.3389/fcimb.2020.586751. PMID: 33489932; PMCID: PMC7819889.

[3] Park MS, Kwon B, Ku S, Ji GE. The Efficacy of Bifidobacterium longum BORI and Lactobacillus acidophilus AD031 Probiotic Treatment in Infants with Rotavirus Infection. Nutrients. 2017 Aug 16;9(8):887. doi: 10.3390/nu9080887. PMID: 28813007; PMCID: PMC5579680.

[4] Han YO, Jeong Y, You HJ, Ku S, Ji GE, Park MS. The Anti-Rotaviral Activity of Low Molecular Weight and Non-Proteinaceous Substance from Bifidobacterium longum BORI Cell Extract. Microorganisms. 2019 Apr 23;7(4):108. doi: 10.3390/microorganisms7040108. PMID: 31018530; PMCID: PMC6517874.

[5] Kim Da Hyun, Jeong Minju, Kim Jae Hwan, et al. . Lactobacillus salivarius HHuMin-U Activates Innate Immune Defense against Norovirus Infection through TBK1-IRF3 and NF-κB Signaling Pathways. Research. 2022:2022;0007. DOI:10.34133/research.0007

[6] Green, K.Y., Kaufman, S.S., Nagata, B.M. et al. Human norovirus targets enteroendocrine epithelial cells in the small intestine. Nat Commun 11, 2759 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-16491-3

[7] Groeger D, Schiavi E, Grant R, Kurnik-Łucka M, Michalovich D, Williamson R, Beinke S, Kiely B, Akdis CA, Hessel EM, Shanahan F, O' Mahony L. Intranasal Bifidobacterium longum protects against viral-induced lung inflammation and injury in a murine model of lethal influenza infection. EBioMedicine. 2020 Oct;60:102981. doi: 10.1016/j.ebiom.2020.102981. Epub 2020 Sep 11. PMID: 32927273; PMCID: PMC7495089.

[8] BIFIDO待公开发表试验.