Nature：婴儿的首批微生物如何对未来的健康至关重要

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一切肉眼看不见或看不清楚的微小生物都被称之为微生物，空气、土壤、水体等环境中都充满着微生物。此外目前的流行病学、病理学等研究结果表明，人类身体各种腔体内也发现了许多微生物的存在。 这些微生物与人体共同构成了一个超级生物体。相关研究显示，微生物在人体的种类有数千种，数量超过人体自身细胞总数的1到10倍，其中绝大多数是细菌。与此同时不同身体部位寄居着不同的微生物，专家发现，寄居在人类左手上的微生物，与寄居在右手上的居然截然不同，这意味着每个个体都有着独一无二的微生物群组成，而且肠道微生物时刻处于动态变化中。 想要挖掘人体与微生物的奥秘，还要从婴儿时期说起。 婴儿肠道微生物的起源 人类肠道微生物群的形成始于一个基本无菌婴儿的分娩。当婴儿一出生，会直接接触其母亲的阴道中的微生物，开始在肠道内定植。当婴儿吮吸乳房时，会从母亲的皮肤中吸收更多的微生物，然后在断奶、青春期和成年生活中发展，其多样性和复杂性不断增加，形成属于自己的肠道菌群。 但是当新生儿微生物群出现显著变化时，就容易与坏死性小肠结肠炎（neonatalnecrotizing enterocolitis, NEC）相关联。它是一种严重的肠道炎症，会在生命的最初几周突然发作，并可能对肠道造成永久性损害。尽管足月婴儿会出现这种情况，但至少有四分之三的病例发生在早产儿，尤其是极低出生体重儿（<1500g）。相关数据显示，极低出生体重儿的NEC发病率达15%，死亡率达35%～50%。 流行病学研究也证实，婴儿时期微生物群的极端变化可能会对未来健康存在威胁，并且增加罹患肥胖和哮喘等疾病的风险，对后期发育产生巨大的影响。近年来尽管NEC受到了行业广泛的关注，但具体发病机制仍未完全明确。目前早产、人工喂养和肠道菌群的异常定植被认为是引起NEC的3个主要因素，由于肠道菌群的异常发育是NEC病理生理学过程中最直接、最重要的环节，研究人员正在寻找平衡早产儿微生物群的方法，通过重塑健康肠道的微生物群落，来达到干预新生儿的坏死性小肠结肠炎以及预防成年后慢性疾病的目的。 Nature：建立健康的肠道菌群，助婴儿茁壮成长 Nature发布了一篇文章《How baby’s first microbes could be crucial to future health》就讨论了调节早产儿肠道菌群以预防坏死性小肠结肠炎（NEC）的相关研究进展。

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坏死性小肠结肠炎之所以在早产儿群体中高发，是由于大多数早产婴儿通过剖腹产来分娩的，因此不与母亲分娩道的微生物接触，此外他们也因身体原因被放在与人类皮肤接触最少的无菌塑料培养箱中，微生物群落建立和肠道菌群组成均与健康婴儿存在差异。Microbiome发表了一篇研究[1],纳入了7名NEC患者婴儿及28名对照婴儿，收集了641份粪便样品，来观察NEC患者与健康婴儿肠菌组成。结果显示，NEC患者肠道中，双歧杆菌和乳杆菌等有益菌占比较少，而致病细菌的数量相对较多；此外与足月婴儿相比，肠道细菌的多样性则更低。Lancet也曾发布一项研究表明，NEC患者肠道菌群的组成比较混乱，在出生后一个月会随时间而快速变化。研究人员表示，导致坏死性小肠结肠炎的不是某一种特定的微生物，整个肠道微生物群的功能失调才是最根本的因素。 为了更好的重塑婴儿肠道的微生物群落，研究人员发现，母乳喂养可能是预防坏死性结肠炎的方法之一。GUT发布的一项研究[2]，将200名接受母乳喂养的早产儿作为实验对象，结果显示，母乳喂养的婴儿比接受配方奶喂养的婴儿更不易罹患坏死性小肠结肠炎，NEC发病率降低了6-10倍。这可能是因为母乳中含有促进建立健康肠道菌群的成分，尤其是能预防NEC的二唾液酸乳-N-四糖（DSLNT），但是补充人乳寡糖或乳铁蛋白能否预防NEC仍需进一步验证。 除了母乳喂养帮助肠道菌群健康发育、预防NEC，对抗坏死性小肠结肠炎的另一种方法是向早产儿喂养有益细菌或益生菌。journal of pediatric surgery发布了一项试验[3]，纳入了5982名早产儿受试者，分为20项随机对照实验，对孕32周之前出生的婴儿喂养Lactobacillus、Bifidobacterium、Saccharomyce等益生菌进行干预。结果显示，早产儿发生坏死性小肠结肠炎风险降低了49.1%，死亡率降低26.9%；在服用益生菌的早产儿中，还发现患败血症的风险降低了8.1%；达到全肠内喂养的时间降低了1.2天。 因此研究人员在不断探索肠道微生物对于健康婴儿茁壮成长是否起到关键作用。有一些研究还表明了补充益生菌难以持续改变婴儿肠道菌群，停止后菌群很快恢复原状。例如上海儿童医院的团队进行了30项随机对照实验及14项观察性研究调查[4]，也显示：喂食益生菌的早产儿，败血症的发病率分别下降了12%及19%；NEC的发病率及死亡率降低，但未达到统计学的显著水平。 但由于微生物群是一个更好干预的目标，因为相比其它风险因素，肠道微生物更容易控制。所以行业人士认为在短时间内，通过用益生菌进行干预，从而在这个新生儿微生物群落有益菌增多，来抑制致病菌，才能为婴儿的健康护航。但目前对益生菌的研究缺少标准化的实验设计，例如产品选择、剂量、研究开始及持续时间等；另外，益生菌在新生儿中使用的安全性也需要考虑。 综上所述，随着人们越来越认识到微生物群的重要性，目前NEC与肠道菌群的研究仍处在起步阶段，虽然已有诸多研究证明NEC患儿与正常新生儿的肠道菌群在结构上有所不同，但是仍缺少菌群功能和致病机制层面的深入研究。 不可否认的是，通过干预菌群进而影响肠道功能，为我们解释NEC发病机理以及为早期诊断NEC提供新的机会，相信之后深入的研究和干预措施将深刻影响新生儿未来的健康。

参考文献：

[1]Christopher J Stewart, Nicholas D Embleton.Temporal bacterial and metabolic development of the preterm gut reveals specific signatures in health and disease. Microbiome.2016 Dec 29;4(1):67. [2]Chloe A Autran, Benjamin P Kellman.Human milk oligosaccharide composition predicts risk of necrotising enterocolitis in preterm infants.April 2017Gut 67(6) [3]Christine S.M.Lau,Ronald S.Chamberlain.Probiotic administration can prevent necrotizing enterocolitis in preterm infants: A meta-analysis.Journal of Pediatric Surgery.Volume 50, Issue 8, August 2015, Pages 1405-1412 [4] Dermyshi E, Wang Y, Yan C, et al. The "Golden Age" of Probiotics: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized and Observational Studies in Preterm Infants [J]. Neonatology, 2017, 112(1): 9.