肠道之外，肠道微生物调控的一条重要通路“肠-肝轴”

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前不久看到一篇插画科普，标题是“第一批90后的肝已经不行了”，这种在我们眼里的“老年病”竟也越来越年轻化了，想想我们身边年年体检查出来脂肪肝的小伙伴们也确实不在少数。一份《上海白领健康白皮书》的调查显示，男性白领中脂肪肝的比例约为48.8%，女性白领相对较低接近平均水平，为21.0%。据统计，全世界每100个成年人中就有20~30个脂肪肝患者，我国的脂肪肝人数更是高达2.4~3.8亿，其中非酒精性脂肪肝患者1.73~3.1亿，酒精性肝病患者6200万，肝硬化患者700万（0.5%）。且趋向年轻化，儿童脂肪肝也是日益增多。 肝脏是我们人体最大的代谢器官，除此之外，在我们身体的代谢活动中担负着重要角色的就是肠道菌群，参与糖类、蛋白质、脂肪的消化和吸收，促进钙、磷、铁等矿物质的吸收，合成叶酸、维生素K等多种维生素，以及参与多种酶类的合成，从而参与机体的重要新陈代谢等等。肠道菌群可称之为我们人类后天获得的一个非常重要的、不可或缺的代谢器官。在共同承担人体代谢功能的肝脏和肠道之间必然存在着一条非常重要的双向交流通路，这一通路就叫“肠肝轴”。“肠-肝轴”的概念是在1998年Marshall正式提出，即为肠道和肝脏之间通过各种细胞因子和炎症介质之间相互作用和相互影响，构成的一个复杂的交互网络结构。 认识肠-肝轴，这条双向交流通路 肠道和肝脏之间真的有双向交流吗？简单说两点就知道他们的互动竟是如此的频繁。 我们知道胆汁其实是肝脏分泌的，存储在胆囊中，人每天要分泌1L左右的胆汁，当食物经过胃的初步消化之后进入小肠，胆囊收到信号释放胆汁一起帮助消化食物，当然也还会有肝脏分泌的其他活性物质一起到小肠上部，与食物一起沿着空肠、回肠、结肠走下去。这是肝脏和肠道的互动，再看一个肠道与肝脏的互动。其实肝脏是一个血液供应非常丰富的器官，约1/4的血液来自含氧量高的肝动脉血，还有3/4的血液是来自于肠道的门静脉血，肠道食物经过消化和吸收后富含营养物质以及有害物质，但含氧量低的。我们体内的血液大概每4分钟就要被肝脏过滤一次，每天24小时，肝脏把我们身体的全部血液就过滤了300多次。 现代研究发现，肝脏和肠道经胆管、门静脉和体循环系统进行着双向交流，肝脏经胆道将胆汁盐和抗菌分子（如IgA）输送到肠腔，控制细菌过度生长维持肠道菌群平衡；胆汁盐作为重要的信号分子，通过FXR等受体调节肝脏的胆汁酸合成和葡萄糖代谢、脂代谢等；肝脏产物（如炎性介质、乙醛、丁酸、氧化三甲胺等）影响肠道菌群的组成和肠道屏障完整性；肠道因子（主要是肠道微生物代谢产物，如乙醛、乙醇、丁酸等）也能经门静脉移位到肝脏，影响肝功能，调控着肝脏的胆汁酸合成和糖脂代谢等。 随着国内外的团队对肠-肝轴的研究越来越深入，人们越来越清晰的发现，肠道微生物不仅与肝脏健康、肝脏疾病息息相关，而且往往是互为因果关系。目前已有一些“肝病肠治”的方案得到越来越多的认可和应用。 脂肪肝即脂肪性肝病，简言之，就是肝细胞内堆积了太多脂肪，影响了肝脏的正常功能。高脂饮食也确实是引起脂肪肝的首要原因，此外，高果糖、高热量的膳食结构、长期过多的酒精消耗、多坐少动的生活方式等等都是引起脂肪肝的重要因素。在肥胖、代谢综合征、II型糖尿病以及长期过量饮酒的人群中，脂肪肝的患病率高达50%。根据肝细胞脂肪变的程度不同分为轻度、中度和重度，临床上通常根据B超检查、血项指标和临床症状综合判断，如血浆谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）都是关键指标。脂肪肝通常以病变的病理特征不同分为酒精性脂肪性肝病（AFLD）、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、特殊类型脂肪肝。目前脂肪性肝病最终导致肝癌的比例是远远低于病毒感染性肝炎的，但脂肪性肝病的人群基数大，不远的将来，或许就会成为肝癌的第一大诱因。 肠道微生态失衡——肝病演变过程的推手！ 从脂肪肝到肝癌的转换过程中，肠道微生态的失衡（Dysbiosis）是一个很重要的推手。在肝病的发展过程中，肠道菌群结构发生特征性的改变，这些改变会促进肝病从简单的炎症往纤维化甚至癌变的方向转化。大量的研究表明，脂肪肝人群的肠道菌群失衡、肠道通透性增加。脂肪性肝病未经及时的干预或治疗，胆汁酸和胆碱的稳态打乱，肠道微生物机器代谢产物穿过肠屏障发生移位，加剧肝损伤，导致脂肪性肝炎（ASH或NASH）。当这种损伤发展到终末期肝损伤时，会出现活菌移位到肝脏并产生严重炎症时，即为肝硬化，肝硬化患者最常见的死亡原因就是并发的细菌性感染，而这些感染的出现都和肠道细菌息息相关。肝功能逐渐受损，会刺进肿瘤细胞的代谢产物和异生物质积累，活化致癌途径，最终形成肝细胞癌。 以NAFLD为例，法国Gérard（2013）等将患有NAFLD的小鼠肠道菌群粪便移植到正常小鼠体内，结果正常的小鼠也发展出现NAFLD症状，这表明肠道菌群确实能促进NAFLD 的发生，并且这种传播在健康的非肥胖的小鼠中也会发生。随后，他们将患有NAFLD 的患者肠道菌群也抑制到健康小鼠中，结果也成功复制了NAFLD。 国内贾伟教授团队通过对健康人群、良性肝脏肿瘤和肝癌病人的全谱代谢组学分析发现，与肝癌显著相关的6个生物标记物全部是胆汁酸，其中3个是肠道菌群代谢产生的次级胆汁酸。另一项研究中还发现在肝纤维化和肝癌病人中不同的病理阶段其胆汁酸水平均全面升高。这都告诉我们，胆汁酸代谢，尤其是肠道菌群的胆汁酸代谢，与肝病的发生和发展密切相关，同时肝脏脂肪的高低与肠道菌群的种类和代谢功能，尤其是次级胆汁酸代谢的功能密切相关。 益生菌干预肝脏健康应运而生 益生菌对肠道健康的调节作用，尤其对于肠道微生态平衡方面已得到学界和医界的公认。肠道微生物又与肝脏活动和健康密切相关，通过口服益生菌补剂的方式调理肝脏健康极具市场潜力。 在前面的介绍中我们知道胆汁酸是肠肝轴的一个主要角色，它是肝细胞以胆固醇和氨基酸为原料结合而成的，通常称之为结合胆汁酸，它能帮助我们消化和吸收食物中的脂肪，当然还有脂溶性维生素的吸收等。结合胆汁酸95%会被重吸收返回肝脏继续工作，大约只有5%的胆汁酸进入肠道被微生物利用。在肠道微生物的作用下经过两步酶解反应，一个是胆盐水解酶（BSH），另一个是7α-脱羟酶，变成了游离的次级胆汁酸，如脱氧胆酸、石胆酸等，会随粪便排出体外。如果特定的益生菌能够发挥BSH活性，产生去结合作用，那么将会有更多的胆汁酸排出，也就降低了血液中循环胆固醇的水平。这也是我们筛选具有调节胆固醇水平、调节肝脏健康的益生菌菌株的重要依据。在前期的工作中，拉曼已经从43株商业化菌株中筛选出十几株具有BSH活性的菌株。 拉曼益生菌干预胆固醇代谢、护肝的一些研究成果 近些年来，代谢性健康问题已成为我国人民健康的重要公共卫生问题，代谢性疾病发生率和死亡率逐年攀升，这造成了巨大的医疗负担。一直致力于功能性益生菌开发的加拿大拉曼公司，不断研究与拓展益生菌的健康影响范围，拉曼益生菌的覆盖领域也从胃肠道、免疫、脑-肠轴、女性、口腔拓展到运动人群、皮肤、肝脏和胆固醇、代谢综合征等等。 在肝脏健康方面我们的益生菌也得到了不少可喜的临床研究成果。Murat Çakır等（2017）的一项针对肥胖相关非酒精性脂肪肝儿童的纵向研究发现，相比于健康儿童，经过4个月益生菌（70亿CFU每天，包含动物双歧杆菌Lafti B94、瑞士乳杆菌Rosell-52、干酪乳杆菌Rosell-215和100mg菊粉）和低卡饮食干预后，28名NAFLD儿童中19人（67.8%）脂肪肝等级降低，“正常+1级脂肪肝”的比例从17.9%增长到50%。有意思的是，我们的肠道就像是一个天然的发酵罐，肠道内的微生物可以代谢产生乙醇，甚至有些特定菌群过度增殖产生大量的乙醇，产生醉酒状态，在医学上称之为自动酿酒综合征。而在NAFLD人群中，其血清中也有乙醇，本次纳入研究的NAFLD儿童其血清中乙醇含量也从4.93±3.95降低到0.92±1.43。我们把脂肪肝等级降级的和未发生变化的分为两个亚组进行体型、血项和粪便样品的指标对比分析，BMI和体脂率均显著降低，肝功能指标ALT和AST水平也明显降低，血脂TC、TG、LDL、VLDL水平均不同程度降低，脂肪肝降级的儿童各指标的变化程度优于未降级的儿童。 在另一项针对肝移植手术的肝硬化病人的RCT研究中，我们也发现了益生菌对肝功能的积极影响。Grąt M等（2017年）发现相比于安慰剂组，服用含30亿CFU益生菌（包含乳酸乳球菌Rosell-1058、瑞士乳杆菌Rosell-52、干酪乳杆菌Rosell-215、两歧双歧杆菌Rosell-71）的益生菌干预组，其术后30天和90天的感染率显著降低，粪便中的拟杆菌和肠球菌数量显著增加，ALT、AST和胆红素水平均降低的更快，更快接近正常水平。益生菌干预对术后肝功能恢复的生化指标产生了积极的影响。因各患者情况不同，服用周期2-10周不等，从入组后开始干预至肝移植手术时结束。 不止是益生菌，更多创新组合等你发现 益生菌最常见的配伍性成分就是益生元，这对于肠道健康的益生菌产品来说其协同增益作用尤为明显。除此之外，益生菌的可配伍性相比于其他成分来说较为局限，似乎少了一些创意和创新的空间。随着益生菌的健康领域逐渐拓宽，益生菌在特定领域的健康益处得到更深入的论证，人们对其认知也更加深入，必将出现更多创新性的益生菌配方产品。 广州能靓生物技术有限公司作为全球功能性食品原料的战略供应及服务商，为国内客户提供全球天然、安全、营养、健康的优质功能性食品原料。目前我们拥有上百种功能性原料，可提供覆盖全家庭成员的健康食品解决方案。针对胆固醇健康和肝脏健康领域，除了拉曼特定的益生菌之外，还能与我们的AlaskOmega鱼油、正官庄红参、蛋白核小球藻、姜黄等等诸多功能性成分组合，开发出更多创新产品方案服务于我们的合作伙伴，共同助力我国健康产业的发展。