Science：吃鱼真的可以变得更聪明！浙江大学研究团队找到背后机制......

文章来源：梅斯医学

鱼肉不仅鲜美，也一直被认为是健康饮食的重要组成部分。除了提供丰富的蛋白质外，鱼类脂肪还能为人体提供关键的长链多不饱和脂肪酸，ω-3脂肪酸就是其中之一。

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ω-3多不饱和脂肪酸包括α-亚麻酸、硬脂酸、二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸（DHA）。不过，人体自我合成ω-3多不饱和脂肪酸的效率很低，无法满足正常的生理需求。

因此，人体中的ω-3脂肪酸主要从饮食获得。长链ω-3脂肪酸如EPA和DHA，就大量存在于鱼脂、鱼肝和海洋哺乳动物的脂肪中。ω-3脂肪酸已经被广泛证明具有多种抗病功能，包括抗炎、预防代谢紊乱、维持健康脂肪组织的内稳态等。

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经常食用含有ω-3脂肪酸的鱼类可以降低心血管疾病的死亡风险。例如，格陵兰因纽特人饮食中含有大量的脂肪和胆固醇，但他们的心血管疾病发病率却较低，原因之一便是他们摄入的脂肪中相当一部分来自鱼类。

一些基础和临床研究还表明，ω-3脂肪酸可以降低癌症风险。例如，因纽特人前列腺癌的发病率比非因纽特人低70-80%，这种获益被归因于因纽特人传统的海鲜饮食中富含ω-3脂肪酸。

目前，越来越多的证据指出，ω-3脂肪酸还与大脑认知功能和智力水平息息相关。作为ω-3脂肪酸家族中的一员，DHA是脑细胞膜磷脂的主要成分，特别是在大脑皮层、线粒体、突触小体和突触囊泡中的含量很高。

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一方面，新生儿早期ω-3脂肪酸缺乏可能会导致精神分裂症、注意缺陷多动障碍等疾病风险升高；另一方面，ω-3脂肪酸的摄入也已被证明对老年人的认知健康有积极影响，可以让轻度阿尔茨海默病患者受益。

基础研究结果指出，ω-3脂肪酸会促进大脑发育。如果在孕期摄入的ω-3脂肪酸不足，胎儿的神经元迁移会延缓，神经发生、突触修剪、大脑葡萄糖摄取和代谢将出现延迟，谷氨酸和单胺突触功能受损，这些将影响后代的智力水平。

如果怀孕期间补充足够的ω-3脂肪酸，后代在词汇理解、接受性词汇、言语智商表现方面更加优秀，从婴儿到9岁期间的认知量表评分也更高。

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ω-3脂肪酸与细胞表面受体结合后会激活下游的信号通路，发挥不同的生理功能。不过，ω-3脂肪酸家族成员众多，不同的成员其功能也不尽相同，激活的下游信号也有所区别。

GPR120是重要的ω-3脂肪酸受体。当它与不同的ω-3脂肪酸结合后，会分别激活不同的下游分子：Gq、Gs、Gi或β-arrestin。这些分子再分别通过钙离子、cAMP等第二信使来传递信号，最终发挥出不同的功能。

一个关键问题便是，GPR120如何精准识别这些大同小异的脂肪酸分子而不混淆。这一问题的解决对相关药物研发至关重要。

doi: 10.1126/science.add6220.

近期，浙江大学的研究团队在这一问题的研究上获得了突破。他们利用冷冻电镜技术对GPR120和不饱和脂肪酸结合结构进行解析，发现了GPR120对ω-3脂肪酸双键识别的关键机制。

研究人员发现，在GPR120蛋白分子中存在一系列的芳香氨基酸残基，它们能够单独识别不饱和脂肪酸中特定的碳-碳双键，双键的识别主要依赖这些芳香氨基酸残基的π:π相互作用。

π:π相互作用可以使不饱和脂肪酸和GPR120之间保持相对固定的角度和稳定的距离，形成各种不同的构象，从而为GPR120感知各种不饱和脂肪酸上的碳-碳双键提供了结构基础。

doi: 10.1126/science.add6220.

例如，GPR120识别双键并形成TM3和TM4构象锁时，下游的Gs蛋白将被激活；而TM1-TM2和TM7构象锁的形成则与Gq和Gi激活有关。

另外，研究人员指出，只有含有ω-3双键的脂肪酸能够表现出Gs激活功能。这可能是ω-3不饱和脂肪酸的特征之一，将有助于它们对代谢发挥有益作用。

结构的破解将有助于受体激动剂的研发。利用GPR120特异性识别双键的特性，可能将改变心血管、代谢、肿瘤、大脑发育及认知领域的疾病治疗模式。

而我们现在能做的就是，今晚给自己准备一顿鱼肉大餐吧！

参考文献：

Chunyou Mao, et al. Unsaturated bond recognition leads to biased signal in a fatty acid receptor. Science. 2023. doi: 10.1126/science.add6220.