让治愈癌症成为现实

2018年，癌症带走了全球960万人的生命，克服癌症的恐惧，一直是人类不懈追逐的目标。任何一个对抗癌症的科学进步，都牵动着亿万人的心弦。比如，此前频频报出好消息的两款PD-1抑制剂，6月和7月连续在国内获批。

2018 年 10 月 1 日，北京时间 17 时 30 分许， 美国免疫学家詹姆斯·艾利森（James P Alison）和日本免疫学家本庶佑（Tasuku Honjo）因为在肿瘤免疫领域做出的贡献，荣获 2018 年诺贝尔生理学或医学奖。

2018年诺贝尔生理学或医学奖得主：美国免疫学家詹姆斯·艾利森（James P Alison）和日本免疫学家本庶佑（Tasuku Honjo）

詹姆斯·艾利森（James P. Allison）是美国著名免疫学家，美国得克萨斯大学M·D·安德森癌症中心免疫学研究平台负责人、免疫学教授。艾利森被认为是分离出T细胞抗原（T-cell antigen）复合物蛋白的第一人，他同时发现，如果可以暂时抑制T细胞表面表达的CTLA-4这一免疫系统“分子刹车”的活性，就能提高免疫系统对肿瘤细胞的攻击性，从而缩小肿瘤的体积。他对T细胞发育和激活，以及及免疫系统“刹车”的卓越研究，为癌症治疗开创了全新的免疫治疗思路——释放免疫系统自身的能力来攻击肿瘤。

艾利森1948年8月7日出生于美国得克萨斯州，在得克萨斯大学奥斯汀分校获微生物学学士学位，后又获生命科学博士学位。他是美国国家科学院院士，霍华德·休斯医学研究所研究员。2014年，他获生命科学突破奖、唐奖生物技术医药奖、霍维茨奖、盖尔德纳国际奖、哈维奖。2015年，艾利森获得有“诺奖风向标”之称的拉斯克临床医学研究奖。

本庶佑（Tasuku Honjo）日本免疫学家，美国国家科学院外籍院士，日本学士院会员。现任京都大学高等研究院特别教授。

1942年1月27日，本庶佑出生于日本京都府。1975年取得京都大学医学博士学位。完成学业后，本庶曾在京都大学、东京大学医学部任助手。此一时间，他也兼任了美国卡内基研究所、美国国立卫生研究院的客座研究员，在许多美国研究机关以客座身份活动。1984年开始在京大专职，担任了京都大学基因实验设施的负责人。此后数十年，他又担任过弘前大学教授、京大研究科长、医学部学部长等职。2005年开始转为京大教授。本庶教授建立了免疫球蛋白类型转换的基本概念框架，他提出了一个解释抗体基因在模式转换中变化的模型。1992年，本庶首先鉴定PD-1为活化T淋巴细胞上的诱导型基因，这一发现为PD-1阻断建立癌症免疫治疗原理做出了重大贡献，曾在2013年被《Science》评为年度十大科学突破之首。

什么是肿瘤免疫疗法？

癌症每年夺去数百万人的生命，是人类最大的健康挑战之一。通过刺激我们的免疫系统攻击癌细胞的能力，今年的诺贝尔奖获得者为癌症治疗建立了一个全新的原则。

 T细胞与两大受体的恩怨情仇

相传，T细胞其实是人体一种重要的免疫细胞，它就像人体内的“孙悟空”，可以“斩妖除魔”，识别体内的癌细胞，直接将其杀灭。但有时候，T细胞也可能会偶尔无组织无纪律，脑子发热、过于活跃，不分青红皂白地误伤了正常细胞。

所以，免疫系统给T细胞佩戴了两个受体——PD-1和CTLA-4。

以PD-1为例，它就像孙悟空头上戴着的“金箍”，能抑制T细胞活化，以免T细胞在爆发“洪荒之力”时伤及“无辜百姓”（正常细胞），从而维持免疫系统的“和平”。

这“金箍”一旦遇到“紧箍咒”——正常细胞身上的 PD-L1/PD-L2配体，就能抑制T细胞的活化，让它无法施展出自己的法力。

很不幸，这一招也被癌细胞学了过来——它们也在身上高度表达了这些配体，每次遇到T细胞就念“假紧箍咒”，然后光明正大地逃之夭夭。

为了对付这种情况，人们发明了免疫检查点抑制剂。

在这类免疫药物里面，有的是“唐僧”，可以念“松箍咒”解除T细胞的束缚（PD-1抑制剂）；有的则是“观音大士”，能够攻破肿瘤细胞的“假紧箍咒”（PD-L1/PD-L2抑制剂）。

总之，两种方法都能让T细胞重新满血恢复活力，把妖精们杀个片甲不留，好不痛快！

有了免疫检查点抑制剂，是不是抗癌症的道路上从此一马平川？并没有。

癌症免疫治疗，以PD-1抑制剂的应用机制为例，尽管是为了抗癌而生，仍然是有着许多严格的限制，“警察”也只会“照章抓人”。

PD-1抑制剂“抓妖怪”， 念下“松箍咒”一抓一个准  

2015 年，顶尖的《新英格兰医学杂志》发布了一项研究，首次证明免疫检查点抑制剂对 dMMR 基因人群有特殊疗效。

研究发现，PD-1抑制剂对存在错配修复功能缺陷/高频微卫星不稳定（dMMR/MSI-H）的癌症患者“情有独钟”、疗效显著，而对不存在这种缺陷的人，则没有太明显效果。

错配修复功能缺陷（dMMR）是什么意思呢？简单来说，就是一种基因缺陷。

MMR系统是细胞里的一组特殊蛋白，它们就像飞机的“检修工程队”，专门负责对流水线上的 DNA 复制成品查漏补缺。任何一个或几个基因发生突变或功能缺陷（也就是dMMR），都会导致DNA上装错的“零件”不能被及时纠正，日积月累，就会引起“飞机事故”，即高微卫星不稳定性（MSI-H）。

就好比“妖怪”身上破绽越多，越是容易暴露身份，走伪装的路子行不通，所以更喜欢用“假紧箍咒”困住 T 细胞。

这时候，只要请 PD-1 抑制剂来念一下“松箍咒”，一抓一个准。

因此，2017年，美国FDA先后批准了PD-1抑制剂派姆单抗 (pembrolizumab, Keytruda，传说中的“K药”，中国称帕博利珠单抗)、纳武单抗（nivolumab, Opdivo，传说中的“O药”，中国称纳武利尤单抗）用于错配修复功能缺陷/高频微卫星不稳定 (dMMR/MSI-H)的实体瘤（包括转移性结直肠癌），开启了肿瘤免疫治疗新时代。

这个角度来看，PD-1抑制剂可谓是一种“广谱抗癌药”。也就是说，不管是发生在什么部位的肿瘤，只要存在dMMR/MSI-H缺陷，都可以用PD-1抑制剂进行治疗。

癌症免疫检查点疗法的今年和未来

最初的研究中，研究人员阐明了阻断CTLA-4和PD-1的效果，而且其临床治疗效果非常显著；研究人员将其称之为免疫检查点疗法（immune checkpoint therapy），该疗法能够有效改变恶性癌症患者的治疗结局；与其它癌症疗法类似，这种疗法也会产生严重的副作用，有时候甚至会危及患者生命，而这些副作用是由过度免疫反应所诱发的自身免疫反应所致，但其是可以进行控制的，如今研究人员一直在深入研究来阐明该疗法背后所设计的分子机制，他们希望后期能够开发出副作用较小的改进版疗法。

在两种疗法中，抵御PD-1的检查点疗法被认为在多种类型癌症的治疗过程中能够有效发挥作用，包括肺癌、肾癌、淋巴瘤和黑色素瘤等，而且最新临床研究结果显示，同时靶向作用CTLA-4和PD-1的联合疗法或许能够更加有效地治疗黑色素瘤患者；因此两位研究者希望能够将不同的疗法进行结合来释放免疫系统的抑制，从而更加有效地消除肿瘤。目前研究人员正在对多种类型癌症进行大量的检查点疗法。

100多年以来，科学家们一直希望能够通过改进机体免疫系统来抵御多种癌症，在这两位诺贝尔奖获得者取得的重大发现之前，癌症临床研究所取得的进展并不显著，如今检查点疗法已经能够彻底改变癌症的治疗，同时其也能从根本上改变未来癌症的管理模式。