史上最大队列！为了治疗儿童白血病，科学家绘制最完整的儿童ALL基因组图谱！

儿童急性淋巴细胞白血病（简称“急淋”），是最为常见的儿童癌症之一。主要起源于B系或T系淋巴祖细胞，白血病细胞在骨髓内异常增生和聚集并抑制正常造血，导致贫血、血小板减少和中性粒细胞减少;白血病细胞也可侵犯髓外组织，如脑膜、性腺、胸腺、肝、脾，或淋巴结、骨组织等，引起相应病变。

由超过30种具有预后意义的不同遗传亚型组成。以前的研究已经确定了影响风险分层和预后的亚型和次要突变（例如，IKZF1改变、Ph样ALL、DUX4、MEF2D、ZNF384重排、PAX5 P80R和 PAX5alt）。其中许多研究要么队列较小，要么缺乏全基因组分析，要么对RNA和DNA测序的整合有限。

2022年9月，由 Stephen P. Hunger, Jinghui Zhang 和 Charles Mullighan 教授带领的圣裘德儿童医院和儿童癌症合作组（The Children's Oncology Group）在 Nature Genetics 发表了题为 The genomic landscape of pediatric acute lymphoblastic leukemia 的文章，是迄今为止队列人数最多的儿童ALL基因组研究。研究组经过十余年，收集了2754名ALL患儿的样本，进行了全基因组测序、全外显子测序和全基因表达组测序，发布了史上最完整的儿童ALL基因组图谱，详细阐述了癌症驱动基因突变对ALL的类型、发生发展和预后的影响。

在2754例病例中，2288例为B细胞ALL，466例为T细胞ALL，患儿初诊时的平均年龄为6.4岁，58.2%为男性，41.8%为女性。队列中，1209个病例为NCI标准风险组（年龄小于10岁，白细胞计数不大于5万每微升），1252个病例为为NCI高危组（年龄在10-16岁及/或白细胞计数大于5万每微升），275个病例为大龄青少年和成人病例（16-30.7岁）。其中，768例进行了全基因组测序（WGS），1808例进行了单核苷酸变异测定（SNP），1729例进行了初诊及缓解期样本的全外显子测序（WEG），1889例进行了肿瘤的全转录组测序（RNA-seq）。

结合2754名ALL儿童患者的全基因组、外显子组和转录组测序，研究发现，尽管突变负担总体较低，但所有病例每个样本中平均存在四个推测的躯体驱动程序改变，376个假定的驱动基因在所有亚型中的患病率各不相同。

大多数样本至少有一个罕见的基因改变，包括70个与泛素化、SUMO化、非编码转录本和其他功能相关的可能的癌症驱动基因。在超二倍体B-ALL中，染色体获得是在紫外线诱变之前很早和同步获得的。相比之下，在21号染色体染色体内扩增的B-ALL病例中，紫外线诱导的突变先于染色体获得。研究还展示了亚型内基因改变的预后意义。

有趣的是，DUX4-和KMT2A-重排的亚型分为CEBPA/Flt3-或NFATC4-表达的亚型，具有潜在的临床意义。同时，这些结果加深了对所有基因组格局和相关结果的理解。

参考文献:

Brady, S.W., Roberts, K.G., Gu, Z. et al. The genomic landscape of pediatric acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet 54, 1376–1389 (2022). 

文章来源：解码医学