临床研究新发现：衰老导致CD38升高，减少NMN水平

众所周知，人体内NAD+含量的高低是影响衰老的重要因素。影响NAD+含量高低的关键是什么？我们如何才能充分有效补充NAD+？今天赛博士带你一探究竟！

NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）是一种与衰老相关的关键代谢物，对维持全身健康和平衡都至关重要，新陈代谢、氧化还原、DNA的维持和修复、基因稳定性、表观遗传调控等等都需要NAD+的参与，其含量会随着年龄的增长而不断减少。

但由于NAD+分子太大无法直接进入细胞，一般可以通过补充NMN等NAD+前体物质来提升NAD+水平。

那么导致NAD+减少的原因是什么呢？2020年美国一项研究出炉，终于搞清楚NAD+减少的真正原因，体内CD38的高表达才是问题所在！

美国巴克衰老研究所的研究人员在 Nature 子刊《Nature Metabolism 》杂志上发表题《Senescent cells promote tissue NAD+ decline during ageing via the activation of CD38+ macrophages 》的研究论文。

研究发现，CD38是导致NAD+含量减少的主要因素。衰老诱导的炎症促进 CD38 在免疫细胞中的积累，通过其外酶活性，降低 NMN 和 NAD+的水平。也就是说，由于CD38的干扰，NMN的吸收效果严重受到了影响。

CD38是一种具有免疫抑制作用的特异性蛋白酶。作为细胞表面的重要的代谢酶，它的产物在免疫调节的过程中发挥了重要的作用。随着细胞的衰老，其代谢负担越来越重，衰老的细胞则会通过激活许多免疫细胞内部和表面细胞膜上的蛋白质——CD38，进而导致NAD+的降解。

而另一项来自美国的研究同样表明，细胞的衰老诱导了CD38+巨噬细胞的浸润和CD38表达的增加，并导致了后续NAD+的减少。进一步佐证了上文美国巴克衰老研究所的研究成果。

赛博士发现，已有研究证明在衰老和对炎症的急性反应期间，促炎性M1样巨噬细胞或M2巨噬细胞在包括内脏白色脂肪组织和肝脏的代谢组织中积累。而M1样巨噬细胞高表达CD38，CD38过度消耗NAD+，导致NAD+水平下降，从而促进衰老及相关疾病。^[1]

最近的另一项热量限制（CR，经典的抗衰老手段）的重磅研究发现CR能提高抗炎反应，并找到了一个关键蛋白SPARC，在热量限制后显著下调。^[2]SPARC会导致骨髓巨噬细胞的分化严重偏向M1，而M1有促炎性并且高表达CD38。看来热量限制带来抗衰老益处的底层逻辑或许也与热量限制→抗炎→减少CD38→保持NAD+有关，各种抗衰老手段最后可能殊途同归。

这些研究意味着传统抗衰思路的颠覆，身体内NAD+的含量就像是一个蓄水池，蓄水池的水位在随着时间流逝而不断下降，但是水槽还伴随着漏水（CD38高表达所导致的NMN吸收效果不佳）。虽然通过加水或许可以在一定程度上解决问题，但终究是治标不治本。

如何避开CD38，及时补充利用效率较好的NAD+补充剂抑制NAD+水平的下降，对稳定人体内的NAD+水平延缓衰老具有重要的意义。

NAD +补充剂有很多，但具体转化和表现大不相同。对比NMN等氧化前体，NAD+各类氢化前体可绕过CD38壁垒，实现NAD+的高效补充，而NADH是所有氢化前体中最安全，临床证据最多，其安全性、有效性得到了很多国家的认可。

最新的研究发现，NRH、NMNH、NADH等氢化前体与CD38的结合能力远小于NR、NMN等氧化前体，这也就是说，CD38高表达对NMN进细胞影响较大，截至目前暂无研究表明CD38会对NADH等氢化前体产生影响。

另外近期NAD+补充策略的前沿研究表明，NAD+各类氢化前体（如NADH、NRH、NMNH）的NAD+补充能力远高于其氧化形态（如NMN、NR）。

虽然NAD+氢化前体的抗衰效果强大，但具体的推广应用跟攻克其稳定性难题密切相关。

1. 其中，NADH（还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）是NAD+的还原形态，它怕光、怕水、怕酸、怕高温和怕氧化，性质极其不稳定，对制作工艺要求极高。美国赛立复利用独创的Turn A®递送体系，研发出拥有4层包衣的力活元，让力活元在室温储存条件下能够保持长达3年稳定性，不被胃酸降解，能够更加高效地被身体吸收。攻克了此项技术难题，成功制取至今为止稳定性、吸收率最高的力活元（赛立复 NADH）。

2.  此外，NADH作为膳食补充剂在欧美市场畅销已有20多年历史，赛立复NADH也获得了营养保健品管控最为严苛国家之一加拿大政府颁发的销售许可NPN认证（编号：80085730），在加拿大政府官网可查到具体信息。

3. 目前已公布的人体安全实验也有近20项，至今人体服用的历史已有20多年，根据FDA Adverse Event Reporting System(FDA不良事件报告系统)和CFSAN Adverse Event Reporting System (CAERS不良事件报告系统)所载数据，从未有过因为口服NADH而引起的不良事件报道。

NADH克服了稳定性难题，而且有多项人体临床试验，是安全有效的NAD+补充剂。目前赛立复已与NAD+探针检测技术科研团队共同合作建立一个衰老干预技术研发的一体化平台，以抗衰分子NAD+为切入口开展科研技术研究，开展高效NAD+前体NRH、NMNH、NA、NAMN的生物医学应用研究及新产品开发，相信未来假以时日，必将能攻克相关的技术难题，开发NAD+家族新的系列产品，推动衰老产业的发展。

文章来源：CELFULL赛立复

参考文献：

[1]. Covarrubias A J, Kale A, Perrone R, et al. Senescent cells promote tissue NAD+ decline during ageing via the activation of CD38+ macrophages[J]. Nature metabolism, 2020, 2(11): 1265-1283.

[2].Ryu S, Sidorov S, Ravussin E, et al. The matricellular protein SPARC induces inflammatory interferon-response in macrophages during aging[J]. Immunity, 2022.