多种疾病（代谢性、免疫性及癌症）的始作俑者竟然是牙周炎！

俗话说得好：牙好，胃口就好，吃嘛嘛香，身体倍儿棒！ 牙齿的缺失会导致邻牙倾斜移位，如果缺牙过多，咀嚼效率明显下降，从而唾液分泌减少、胃肠蠕动减慢，会导致未嚼碎的食物进入胃肠，致使胃肠系统负担加重，引起胃肠功能紊乱，影响人体对营养的消化吸收。 我们都知道牙齿掉了不好，不仅不利于健康还影响美观，而为什么掉牙呢，很多人首先想到的当然是因为年龄大了！毕竟从古至今，我们都听过“老掉牙”，在人们的潜意识里，老了牙就一定会掉，这是很多人根深蒂固的观念。 其实深究起来这不过是以现象概括本质。对牙科稍有了解的我们都知道，“老掉牙”的罪魁祸首并不是因为年龄，它的幕后大佬叫“牙周病”。在我国约80%的成年人都有程度不同的牙周问题，我国第三次流行病学调查显示：35～44岁成人中高达82.8%的人有牙龈出血，牙周相对健康的人不足20%。国外流行病学调查结果也显示了类似结果。由于牙周病患病率非常高，导致人们发现大部分人老了牙齿都会松动脱落，因此人们对老掉牙习以为常。因此，做到牙周病的早发现早治疗相当的重要。毕竟谁都不想，老了老了就食不知味了。 认识牙周炎 牙周指的是包裹牙齿的牙齿支持组织，包括包裹牙齿的牙龈以及牙周膜、牙槽骨、牙骨质等深层牙周组织。由此就可以明白，牙周病就是这些部位和组织发生了病变，因而统称牙周病。 牙周疾病是常见的口腔疾病，是引起成年人牙齿丧失的主要原因之一，也是危害人类牙齿和全身健康的主要口腔疾病，90%的中国人都有牙周病。中国口腔医学会在2014年发布一则调查显示，中国30岁以上人群牙周病患病率是80%，20-30岁的患病率也有60%。牙周病的早期症状不易引起重视，造成牙周组织长期慢性感染，炎症反复发作，不仅损害口腔咀嚼系统的功能，还会严重影响健康，包括心血管代谢疾病、神经退行性疾病、自身免疫疾病和癌症等多种慢性炎症驱动的疾病。 介入性研究的新证据表明，牙周炎的局部治疗改善了共病条件的替代标志物。牙周炎及其共病之间的潜在因果关系通过最近的实验动物研究得到进一步加强，这些研究建立了生物学上合理的和临床上一致的机制，牙周炎可以引发或加重共病状态。所以了解某些口腔外病变是如何受到牙周病病原体和牙周炎相关全身炎症（包括骨髓造血祖细胞的适应性）的影响，可能为降低牙周炎相关共病的风险提供新的治疗选择。Nature Reviews Immunology上发表的一篇综述文章，详细介绍了牙周细菌如何影响口腔外的局部及全身性炎症应答，并讨论了牙周炎与多种炎症并存病之间的潜在因果关联及背后的分子机制。 根据流行病学、临床干预和基于动物模型的研究，牙周炎与多种共病状况相关，如所示。从机理上讲，牙周炎与菌血症和全身炎症有关，可引起急性期反应以及肝脏和骨髓的代谢和炎症改变，这些活动可影响共病情况。此外，牙周细菌可以通过不同的途径传播——血源性、口咽部和口腔消化部——到达口外部位，在那里它们可以引起或加剧炎症。

牙周病和相关炎症共病

牙周病如何影响全身炎症疾病的发生发展

• 牙周炎和全身炎症

尽管牙周炎具有共同的炎症效应机制，以及遗传和后天的危险因素，但在许多共病的情况下，即使在调整共焦因子后，牙周炎和共病之间仍然存在独立的联系。导致这种独立联系的一个可能因素是牙周炎会引起低度的全身炎症，这可能影响共病的发展。与健康对照组相比，重度牙周炎患者的促炎介质（如IL-1、IL-6、C反应蛋白（CRP）和纤维蛋白原）水平升高，血液中中性粒细胞数量增加。一项涉及11869人的前瞻性研究表明，未能保持口腔卫生与低度全身炎症升高和心血管疾病（CVD）风险增加有关。相反，成功的局部牙周治疗有助于减轻全身炎症标记。 牙周炎相关的全身炎症可能是由牙周细菌的血源性传播或炎症介质从牙周组织溢出到血液中所致。在这方面，牙周袋的溃疡上皮覆盖了8–20的表面积 cm2，并且可允许细菌及其产物（例如脂多糖（LPS）或蛋白酶）进入循环，引起细菌血症（图2），这些细菌病记录在牙周病患者中。口腔外部位的炎症也可通过口咽部或口消化道的牙周细菌移位引起；前者与吸入性肺炎有关，后者与肠道生物障碍和肠道介导的全身炎症有关。

牙周细菌移位导致菌血症和骨髓改变，促进不同部位的破骨细胞生成

• 免疫代谢改变

从进化的角度来看，宿主的生存强烈依赖于两个特征:抵抗感染的强大免疫反应和抵抗饥饿的有效热量储存系统。虽然造血/免疫系统和肝脏及脂肪组织在高等生物中代表不同的组织和器官，但它们在原始生物中的功能是由单一器官(例如果蝇的脂肪体)完成的。毫不奇怪，宿主免疫反应与代谢密切相关，这种整合系统的功能障碍可能导致慢性代谢-炎症疾病，如肥胖和相关病理，包括代谢综合征、T2DM病、非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎（NAFLD/NASH）和CVD。慢性低度炎症是这些疾病的统一特征和促成因素，因此在原则上，牙周炎可能通过增加全身炎症负荷而影响代谢-炎症状况。 研究发现，有效的牙周治疗可减少全身炎症标记物，并对T2DM病患者的代谢状态产生有利影响(患者的血糖浓度和糖化血蛋白水平均有所降低)，同时还可改善血管和肾脏功能；在没有糖尿病的牙周炎患者中，通过流量介导的扩张评估发现，牙周治疗改善了内皮功能；牙周健康的纵向改善与颈动脉内膜中层厚度(动脉粥样硬化的标志)的减弱进展有关；高脂血症性牙周炎患者的牙周治疗可降低低密度脂蛋白和甘油三酯水平，提高高密度脂蛋白水平；NAFLD/NASH患者的牙周治疗可降低肝实质损伤标志物、天冬氨酸转氨酶和丙氨酸氨基转移酶的血清水平，肝硬化患者的牙周治疗可减少局部和全身炎症和内毒素血症，并改善先前患有肝性脑病的患者的认知功能和生活质量。

• 骨髓的变化

骨髓是造血的主要场所，所有成熟的血细胞类型都来源于一个共同的祖先——造血干细胞。为了最佳地发挥其功能，骨髓需要对感染或损伤等外围挑战做出快速反应。白细胞介素-1β在诱导人类和小鼠的训练免疫中起着重要作用(图3)。在骨髓中，这种细胞因子作用于造血干细胞，并可能通过其细胞代谢的变化促进骨髓分化，这是造血干细胞在训练免疫中的标志。 牙周炎相关的菌血症和全身炎症，例如，炎症细胞因子，IL-1β，可在骨髓中被检测到，导致造血干细胞（HSCs）中诱导长期代谢和表观遗传重组。这些炎症适应的造血干细胞增殖并优先经历髓样分化，导致具有髓样潜能的多能祖细胞（MPPs）和粒-巨噬细胞祖细胞（GMPs）的扩增，并最终产生训练有素的髓样细胞群。这些高反应性中性粒细胞或单核细胞/巨噬细胞可被招募到牙周组织和其他感染、炎症或损伤部位，从而可能加重牙周炎并促进心血管疾病等共病的炎症病理。

骨髓中经过训练的骨髓形成是炎症共病的机制基础

• 牙周细菌的直接影响

牙周炎相关致病菌可通过口-消化途径（由于持续吞咽唾液）到达肠道，并可促进易感宿主的结肠炎，部分通过炎症巨噬细胞诱导IL-1β。口腔病理反应性T细胞（富含T辅助细胞17（TH17））在牙周炎期间扩张，通过淋巴管迁移到肠道，在那里它们被抗原呈递细胞（APC）处理后被异位定植的口腔病理细胞激活。口腔病理诱导的IL-1β升高有助于TH17细胞的活化和增殖，从而导致大肠杆菌的产生，加重肠道炎症。因此，异位定植的口腔致病菌可能通过激活固有免疫（局部炎症巨噬细胞）和适应性免疫（口腔来源的传递TH17细胞）而加重结肠炎。

促进结肠炎的口服-肠道轴机制

不仅如此，牙龈卟啉单胞菌的口腔外致病机制还包括：血管内皮屏障、促进tau蛋白异常磷酸化以及诱导自身抗体。 牙周病的防治和展望 流行病学、临床干预和实验研究共同提供了充分的证据，证明牙周炎通过生物学上合理的机制对全身健康产生不利影响。虽然临床干预研究表明局部牙周治疗降低了炎症因子的血清水平，并改善了代谢控制、脂质分布和其他系统性疾病的替代标志物，但目前尚缺乏成功治疗牙周病可降低流行病学相关疾病的风险或发病率的明确证据。这种证据需要多中心随机对照试验，才可以确定牙周炎是威胁生命的共病的可变风险因素。在这方面，通过辅助宿主调节治疗(例如通过靶向补体或促分解途径)进一步改善局部牙周治疗可有助于减少全身炎症和促进全身健康。此外，针对特定牙周病原体(如牙龈卟啉单胞菌和核酸酶)或其产生的关键毒力因子(如牙龈蛋白酶和Fap2)的靶向治疗可能会改善特定的共病，如阿尔茨海默病和结直肠癌。 鉴于这些作为共病基础的新兴机制，未来研究改善牙周健康对系统性共病的影响的临床研究应确定并使用这些机制的替代标记物（例如，外周血中的骨髓生成量）和新的风险评估分数。同时也需要统一的框架，将包括外周炎症和感染性刺激（如牙周炎相关刺激）和多种全身危险因素（如肥胖、血脂异常、，血糖水平和衰老）可以有效地结合起来，更好地理解不同慢性炎症性疾病和/或恶性疾病的相互关联的发病机制。另外，造血祖细胞的炎症适应性代表了外周和中枢炎症之间的统一框架，也可以通过整体方法为针对炎症和炎症共病的新型治疗干预提供平台。

参考文献： [1]George Hajishengallis & Triantafyllos Chavakis.Local and systemic mechanisms linking periodontal disease and inflammatory comorbidities.nature reviews immunology(2021).