睡好好压力少的醒脑因子核桃肽(Protygold®)

你是否因为工作负担重、日常生活烦恼或是学习课业压力造成不易入睡或是睡不好? 睡眠是我们生命重要不可或缺的基本活动，占了生命1/3的时间。睡眠若被剥夺，会使人产生疲劳、思绪紊乱、记忆受损、情绪不稳、感到焦虑或压力等，也可能会影响儿童生长发育。[1]中国睡眠研究会2016年公布睡眠调查结果显示，中国成年人失眠发生率高达38.2%，超过3亿中国人有睡眠障碍，且这个数据仍在逐年攀升中。[2] 睡不好、睡不够、睡不着都是睡眠障碍问题，目前这问题已成为不可忽视的健康问题，大家开始正视睡眠问题，睡眠经济市场逐渐扩大，助眠、催眠的产品也成为消费趋势之一。

核桃被认为是褪黑素的天然来源，富含蛋白质及胺基酸。2005年学者Russel等人发现小鼠服用核桃后，血液中的褪黑素浓度明显增加。[1、3]经研究认为核桃蛋白中的色胺酸可以促进血清素和褪黑激素分泌，谷氨酸可促进γ－胺基丁酸（GABA）的合成。由于目前针对核桃肽睡眠研究并不多，因此，我们分别利用斑马鱼及人体临床试验进行睡眠的考察，进一步了解核桃肽对睡眠的帮助。

1. 平行对照、双盲随机小型人体临床试验

杏辉天力为首度将核桃肽(Protygold^®)应用在人体临床试验，除了观察其对认知记忆的作用外，同时观察睡眠功效。[4] 本研究是一个平行对照、双盲随机的小型临床试验，分别招募18名12~15岁初中生，及18名65岁以上老年人进行测试。将入组人群随机分派到对照控制组、核桃肽(Protygold^®)170mg组及核桃肽(Protygold^®)340mg组。测试时间分别是30天及90天。其中睡眠质量是利用临床常使用的匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)问卷进行测试，此问卷是由19个题目，分别内容归类七组积分，如睡眠质量、睡眠时长、入睡时间、是否使用催眠药物等，若分数越高表示睡眠质量越差。由图1及图2实验结果显示，发现初中生与老年人组在一开始睡眠质量普遍都有问题，不论服用核桃肽(Protygold^®)后30天或是90天，与对照控制组相比都有助改善睡眠质量。

2. 核桃肽斑马鱼改善睡眠机制研究

斑马鱼与人类基因有80%相似，常用来作为快速药物筛选的模型。目前斑马鱼失眠模型是利用药物戊四唑(PTZ)会让斑马鱼产生失眠状态，应用行为分析仪测定斑马鱼运动距离，以运动距离评价核桃肽对PTZ诱导的斑马鱼失眠症的镇静催眠作用。从图3试验结果发现，与正常对照组相比PTZ明显增加斑马鱼运动，但核桃肽(Protygold^®)及药物奥沙西泮可降低斑马鱼的运动距离，说明核桃肽(Protygold^®)对PTZ诱导的斑马鱼失眠症具有明显的镇静催眠作用，且效果与药物相当。

GABA和Melatonin褪黑素都是神经递质，两者皆参与人体睡眠调节。他们是由脑神经细胞生成，会释放到大脑中，但若要进入另一个神经细胞作用时，需透过神经细胞上的接受器结合，才能进行作用。为能进一步了解核桃肽(Protygold^®)的睡眠机转，我们针对两个接受器的基因进行分析。各组在处理结束后，提取斑马鱼总RNA，计算GABA接受器gabra1和Melatonin褪黑素mtnr1aa基因的RNA相对表达量。由图4试验结果发现，核桃肽(Protygold^®)可增加gabra1和mtnr1aa基因表现量，甚至优于药物奥沙西泮，故核桃肽(Protygold^®)是通过增加GABA接受器和Melatonin褪黑素接受器达到镇静睡眠之效果。

根据美国罗彻斯特大学医学中心（UNIVERSITY OF ROCHESTER）最新研究，睡眠能够排除大脑在白天堆积的毒素，睡眠质量不好或是睡眠时间不足，不但影响日间作息，造成脑内毒蛋白无法被排除，时间久了容易累积在脑中，使记忆能力变差，认知功能衰退。2018有学者也提出，核桃肽可透过降低氧化压力缓解睡眠剥夺造成的记忆力损伤。[6]在先前公司发表研究也证实，核桃肽(Protygold^®)可降低神经细胞中的氧化压力，且降低类淀粉蛋白(Amyloid Beta)生成。[5] 因此，核桃肽(Protygold^®)不仅改善睡眠质量，亦可以有助于大脑排毒。

此外，从我们试验结果发现核桃肽(Protygold)有助睡眠改善，且是透过增加GABA受体数目及Melatonin受体数目，这与市场上睡眠药物及缓解压力药物机制相同，从增加GABA受体数目，增益GABA作用缓解神经紧张，却不会有药物副作用。另有学者，也发现核桃肽改善睡眠的作用，其机制可能与调节脑内5-HT、GABA含量有关。[1] 2022学者更提出，将核桃肽与GABA合并给予可有效延长睡眠时间。[7]许多失眠药物多数是针对GABA受体做为主要作用靶点，从我们动物及人体实验验证核桃肽(Protygold^®)对睡眠的作用及机理，因此核桃肽(Protygold^®)与GABA或是促进GABA生成的原料合并，更能做为市场上新兴促进睡眠的最佳食品配方。

参考文献：

1. 珠娜、郝云涛、刘欣然、李勇，核桃低聚肽改善睡眠作用及机制，中国生育健康杂志2020年第31卷第2期: 147-150

2. 谢晨、刘臻、赵娜等人，γ-氨基丁酸与睡眠觉醒，医药导报2014年5月第33卷第5期: 641-644

3. Russel J Reiter, L C Manchester, Dun-xian Tan et al., Melatonin in walnuts: influence on levels of melatonin and total antioxidant capacity of blood. Nutrition. 2005 Sep;21(9):920-4

4. Ailing Yeh, Chien-Liang Chao, Chao-Jih Wang et al., Walnut (Juglans regia L.) Oligopeptide Effects on Enhancing Memory, Cognition and Improving Sleep Quality in Teenagers and Elderly People in a Randomized Double-Blind Controlled Trial. Natural Product Communications. 2022. Volume 17(3): 1–8

5. Mingchuan Liu, Shengjie Yang, Chao-Jih Wang et al., Neuroprotective and memory-enhancing effects of antioxidant peptide from walnut (Juglans regia L.) protein hydrolysates. Natural Product Communications. 2019: 1–13

6. Shuguang Wang, Guowan Su, Mouming Zhao et al., Walnut ( Juglans regia) Peptides Reverse Sleep Deprivation-Induced Memory Impairment in Rat via Alleviating Oxidative Stress. J Agric Food Chem. 2018 Oct 10;66(40):10617-10627.

7. Ximin Chen, Xiuzhen Jia, Yuexiao Chen et al., The combined use of gamma-aminobutyric acid and walnut peptide enhances sleep in mice. Ann Palliat Med. 2021 Oct;10(10):11074-11082.

文 / 杏辉天力(杭州)药业有限公司研发处 叶艾灵