Nature：重磅！少吃，真的延长寿命，延长10-20%

衰老，是一个复杂、多阶段、渐进的过程，发生在生命的整个过程。随着时间的流逝，人体的器官、肌肉会逐渐衰老，一些疾病也伴随着年龄的增长而发生，包括癌症、糖尿病、心血管疾病等。

随着动物年龄的增长，细胞内的各种分子过程变得不再那么可靠，基因突变变得更加频繁，染色体末端变得更短。许多研究探讨了衰老对基因表达的影响，但目前尚不清楚衰老如何影响转录过程。

2023年4月12日，德国科隆大学、马克斯普朗克衰老生物学研究所的研究人员在国际顶刊" Nature "上发表了一篇题为" Ageing-associated changes in transcriptional elongation influence longevity "的研究论文。

该研究显示，随着年龄的增长，基因的转录速度增加，导致转录保真度丧失，从而基因产物的质量受到影响，更容易出错。然而，限制饮食和抑制胰岛素信号可以逆转大部分与衰老相关的变化，减缓基因的转录速度，动物模型中显示，可延长10-20%的寿命。

在该研究中，研究人员描述和分析了5种不同生物体（线虫、果蝇、小鼠、大鼠和人类）多组织转录过程中与衰老相关的全基因组、年龄相关变化，测量了衰老如何改变驱动转录的酶-RNA聚合酶II（Pol II）在复制RNA时沿着DNA链移动的速度。

RNA聚合酶（蓝色）解开DNA（紫色），将其作为模板产生信使RNA链（红色）。在衰老的细胞中，这一过程加速。图源：selvanegra/Getty

研究发现，在5个物种中，随着年龄的增长，平均转录延伸速度都随着年龄的增长而增加，转录过程都变得不太精确且更容易出错，产物和参考DNA存在更多不匹配。

随着这种延伸速度的加快，研究人员还观察到了剪接的变化，剪接是从基因到成品蛋白质的转录过程中的步骤。

Pol II 的延伸速度随着年龄的增长而增加

早期的研究显示，限制饮食和抑制胰岛素信号可以延缓许多动物的衰老并延长寿命，因此研究人员分析了这些措施是否对 Pol II 的速度产生影响。

研究发现，通过限制饮食和抑制胰岛素信号，线虫、小鼠、大鼠和果蝇中，Pol II 的移动速度较慢。

限制饮食和抑制胰岛素信号减缓Pol II速度

随后，研究人员又分析了 Pol II 速度的变化是否会影响寿命。

研究人员跟踪了携带胰岛素信号基因突变果蝇和线虫的存活情况，发现寿命比非突变动物长10%-20%。

当研究人员使用基因编辑来逆转蠕虫的突变时，发现动物的寿命又缩短了，这进一步证实了 Pol II 的移动速度与寿命之间的因果关系。

Pol II 速度减缓对果蝇和线虫寿命的延长

不仅如此，早期的研究显示，核小体沿DNA定位会影响 Pol II 延伸速度和剪接，因此，与年龄相关的染色质结构变化可能会影响 Pol II 的移动速度。

通过分析人类肺细胞和脐静脉细胞，研究人员发现衰老细胞含有较少的核小体，当提高细胞中组蛋白的表达时，Pol II 的移动速度较慢。在果蝇中，升高的组蛋白水平似乎延长了它们的寿命。

研究人员表示，这是一项非常令人兴奋的发现，证明了远亲物种的衰老机制是一致的，这也为探索 Pol II 如何成为减缓衰老过程的药物的靶点打开了大门。

总之，研究结果揭示了动物衰老的基本分子机制和延长寿命的干预措施，为我们未来如何促进健康衰老提供了线索，例如限制饮食，通过提高基因转录质量，在分子水平上对健康的衰老过程产生积极影响。

论文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-023-05922-y

https://www.nature.com/articles/d41586-023-01040-x