补充叶酸，过犹不及：科学家首次从全基因组/甲基化水平发现，叶酸过量会增加DNA突变及表观遗传改变！

2023-04-14 14:09 来源：新营养

文章来源：多组学世界

众所周知，补充叶酸 (FA) 可以大幅降低出生缺陷的风险

为了降低新生儿神经管畸形（NTDs）和先天性心脏缺陷（CHDs）的患病率，已经有超过80个国家启动了强制性的叶酸食品强化计划。

随着从不同的膳食补充剂中摄入额外的FA，一部分人群暴露于超过0.4 mg推荐每日允许量(RDA)的FA浓度。这些人包括之前患有NTD综合征妊娠并计划开始新的妊娠的妇女，以及接受高剂量FA(RDA的12.5倍)补充治疗以提高精子数量的有生育问题的男性。

然而，缺乏对过量摄入FA是否有潜在危害人类的研究。

近期，由复旦大学附属妇产科医院王红艳教授和美国贝勒医学院Richard H. Finnell教授领衔的研究团队，在著名期刊《细胞研究》上发表了一项重要研究成果。

他们在全球范围内首次利用全基因组测序（WGS）和全基因组亚硫酸氢盐测序（WGBS）技术，探索了摄入不同水平叶酸对小鼠后代DNA突变的影响。

研究结果发现，与摄入正常水平叶酸相比，亲代叶酸摄入不足，子代胚胎的新杂合单核苷酸变异（DNSNVs）翻倍；亲代叶酸摄入过量，子代胚胎的新杂合单核苷酸变异（DNSNVs）增加80%。

也就是说，叶酸的摄入应该控制在一个特定的范围之内，摄入不足或者过量，对后代健康均会产生不利影响。

研究人员以C57BL/6 J小鼠为研究对象，这些小鼠接受了三种叶酸补充饮食的一种，分别是低剂量（0.3mg/kg）、对照剂量（3mg/kg）和高剂量（30mg/kg）。对照剂量换算后相当于人类的叶酸每日推荐量0.4mg的四分之一到二分之一。

在连续喂养四个月之后，低叶酸饮食、高叶酸饮食和对照组的小鼠，分别与对照组的小鼠交配。也就是说，在所有配对的小鼠（77对）中，至少有一只是正常饮食小鼠。随后，研究人员采集了所有亲代的DNA和发育到12.5天的完整胚胎（E12.5）的DNA，并开展全基因组测序。

研究团队发现，与对照剂量组相比，低剂量组的小鼠的DNA突变率增加2倍，高剂量组的DNA突变率增加了1.8倍。此外，在高剂量组，DNA修复基因的甲基化化水平显著增加，甲基化会抑制基因表达，这表明过量补充叶酸可能通过降低DNA修复基因的表达而影响DNA突变率，进而损害DNA修复活性。

研究团队表示，这些实验数据表明，补充叶酸具有一种“金发女孩效应”——范式都应有度，太多或太少都不好。这也提示了我们，补充叶酸应限制在一个理想范围内。

参考文献：

Cao, X., Xu, J., Lin, Y.L. et al. Excess folic acid intake increases DNA de novo point mutations. Cell Discov 9, 22 (2023).

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