中国科学家发布白藜芦醇的最新研究方向：或可调节糖尿病牙周炎诱导牙槽骨细胞凋亡

要想吃得一时爽，一口好牙不可少。口腔的健康与否，不仅仅决定了我们的生活质量，更被视为人体健康的第一道屏障，是健康生活的重要保障。

2022年《全球口腔卫生状况报告》显示，估计全世界近35亿人患有口腔疾病，其中四分之三的口腔疾病患者来自中等收入国家。在全球范围内，估计共有20亿人患恒牙龋齿，5.14亿儿童患有乳牙龋齿。可以发现，随着城市化加剧和生活环境的改变，全球主要口腔疾病的患病率不断上升。

1. “失牙”的第一元凶 —— 口腔牙周炎！

“牙疼不是病，疼起来要人命”，牙周病是引起成年人牙齿丧失的首要原因，也是危害人类牙齿和全身健康的主要口腔疾病。

牙周炎的特征表现为牙周组织的丧失，包括牙周韧带、牙骨质和牙槽骨，最终导致牙齿缺失[1]。饮食习惯、饮酒、吸烟和未能保持牙齿卫生会改变口腔微生物组的丰度和多样性。宿主对改变的口腔微生物组的免疫反应被认为会引发牙周炎的发展[2，3]世界卫生组织（WHO）针对口腔卫生问题列出的重要事实中提到：可能会导致牙齿脱落的严重牙周病影响到全球近10%的人口。而2015年全国第四次口腔健康流行病学调查显示，我国牙周病患病率高，成人各年龄组的牙周健康率均不足10%。此外，牙周病还是糖尿病的第六大并发症。

2. 牙周病与糖尿病间的关联

糖尿病和牙周炎合并症（糖尿病牙周炎）会对牙周健康造成严重影响[4]。糖尿病相关的血清代谢产物、高糖和晚期糖基化终产物（AGEs）是加重牙周炎症和口腔微生物组失调的主要因素。糖尿病性牙周炎会加重牙槽骨吸收，导致多颗牙齿脱落。然而，糖尿病牙周炎导致牙槽骨丧失的机制尚不清楚。

骨骼包含三种主要类型的细胞，即成骨细胞、骨吸收破骨细胞和基质嵌入的骨细胞，这三种细胞功能的稳态对健康的骨骼非常重要。有研究称，糖尿病牙周炎可刺激破骨细胞的形成和活性，并抑制成骨细胞分化和基质矿化[5]；炎症条件也会诱导骨细胞死亡，并破坏骨细胞与成骨细胞/破骨细胞的沟通[6]。炎性介质处理的骨细胞表达更高水平的炎性细胞因子，包括硬化素（SOST）、白细胞介素（IL）-1β、NF-κB配体受体激活剂（RANKL）、肿瘤坏死因子（TNF-α）等[20，21]。在牙周炎相关炎症过程中，骨细胞死亡以及RANKL、SOST、IL-1β和TNF-α表达上调会破坏骨稳态，进而导致牙槽骨丢失[7]。

那么糖尿病牙周炎引起骨细胞死亡的模式及其潜在机制是怎样的？Dixon等人于2012年发表的研究称，铁死亡(Ferroptosis)是由铁依赖的脂质过氧化作用驱动的一种程序性细胞死亡[8]。铁死亡级联途径大致可分为3大类:谷胱甘肽/谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)途径、铁代谢和脂质代谢。此前，一项研究报道了糖尿病性骨质疏松症期间的成骨细胞铁死亡[9]。然而，糖尿病性牙周炎是否会导致牙槽骨细胞铁死亡，从而导致牙槽骨丢失仍然是个谜。

3. 白藜芦醇或可通过调节SLC7A11/GPX4减轻糖尿病牙周炎诱导的牙槽骨细胞凋亡

白藜芦醇是一种具有强抗炎作用的植物提取物，研究称其可改善牙周炎和牙周炎诱导的牙槽骨丢失[10]。Zhang X等人报道白藜芦醇抑制小鼠胰腺βMIN6细胞的铁死亡[11]。然而，白藜芦醇干预对糖尿病牙周炎诱导的骨细胞死亡的影响以及白藜芦醇是否能抑制炎症诱导的骨细胞铁死亡贫血尚未得到研究。发表在Nutrients杂志的一项研究显示 ，白藜芦醇可能通过调节SLC7A11/GPX4轴减轻糖尿病牙周炎诱导的牙槽骨细胞凋亡[12]。

研究首先在C57/BL6雄性小鼠中诱导糖尿病牙周炎，并用或不用白藜芦醇干预，通过显微CT和组织学分析牙周炎的致病性，并通过免疫组织化学分析牙槽骨细胞铁死亡。用牙龈卟啉单胞菌衍生的脂多糖(LPS)+高级糖基化终产物(AGEs)处理MLOY4骨细胞，模拟体外糖尿病性牙周炎条件，加入或不加入白藜芦醇或ferrostatin-1（铁死亡抑制剂）。分析骨细胞铁死亡和炎症介质的表达。

白藜芦醇对糖尿病性牙周炎诱导的牙槽骨细胞铁下垂的保护作用的方案

结果表明：糖尿病牙周炎加重了牙周炎的致病性，并抑制牙槽骨细胞中GPX4和SLC7A11的表达，白藜芦醇减轻这些影响；LPS+AGEs在体外触发骨细胞铁死亡，如下调的GPX4和SLC7A11、上调的丙二醛、破坏的线粒体形态以及过表达的促炎介质IL-1β、TNF-α、SOST、RANKL和IL-6所示，ferrostatin-1或白藜芦醇干预逆转了这些作用。LPS+AGEs上调了骨细胞中pIKBα和pNF-κB p65的表达，白藜芦醇或ferrostatin-1逆转了这种效应。总之，糖尿病牙周炎可能通过破坏SLC7A11/GPX4轴引发牙槽骨细胞铁下垂，而白黎芦醇具有纠正这一生物学事件的潜力。

4. 小结

总而言之，作为人体健康的重要组成部分，兼具人体健康的第一道防线——口腔健康也是人们日常交往中较为关注的问题。近年来，由于合成抗生素耐药问题的增加，从植物中寻找天然功能原料已经吸引了行业关注，通过调节SLC7A11/GPX4减轻糖尿病牙周炎诱导的牙槽骨细胞凋亡，白藜芦醇或许是一个新的方向。未来，更多植物功能原料和产品将被研究、开发和推出。

参考文献：

[1]Kwon, T.; Lamster, I.B.; Levin, L. Current Concepts in the Management of Periodontitis. Int. Dent. J. 2021, 71, 462–476.

[2]Kinane, D.F.; Stathopoulou, P.G.; Papapanou, P.N. Periodontal diseases. Nat. Rev. Dis. Prim. 2017, 3, 17038

[3]Peng, X.; Cheng, L.; et,al. Oral microbiota in human systematic diseases. Int. J. Oral. Sci. 2022, 14.

[4]Bendek, M.J.; et,al. Periodontitis and Gestational Diabetes Mellitus: A Potential Inflammatory Vicious Cycle. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 11831.

[5]Li, Y.; Shrestha, A.;et,al. Impact of diabetes mellitus simulations on bone cell behavior through in vitro models. J. Bone Miner. Metab. 2020, 38, 607–619.

[6]Liu, Z.; Qian, Z.; Wang, Y.; Wang, H. Necroptosis in pathogenesis of osteoarthritis and its therapeutic implications. Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban 2022, 51, 261–265.

[7]Huang, X.; Xie, M.; et,al. The roles of osteocytes in alveolar bone destruction in periodontitis. J. Transl. Med. 2020, 18, 479.

[8]Jiang, X.; Stockwell, B.R.; et,al. Ferroptosis: Mechanisms, biology and role in disease. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2021, 22, 266–282.

[9]Ma, H.; Wang, X.; et,al. Melatonin Suppresses Ferroptosis Induced by High Glucose via Activation of the Nrf2/HO-1 Signaling Pathway in Type 2 Diabetic Osteoporosis. Oxid. Med. Cell. Longev. 2020

[10]Bhattarai, G.; et,al. Resveratrol prevents alveolar bone loss in an experimental rat model of periodontitis. Acta Biomater. 2016, 29, 398–408.

[11]Zhang, X.; Jiang, L.; et al. Resveratrol protected acrolein-induced ferroptosis and insulin secretion dysfunction via ER-stress- related PERK pathway in MIN6 cells. Toxicology 2022, 465, 153048.

[12]Yue Li.;Zhijun Huang.;et al.Resveratrol Alleviates Diabetic Periodontitis-Induced Alveolar Osteocyte Ferroptosis Possibly via Regulation of SLC7A11/GPX4.Nutrients 2023, 15(9), 2115.