多糖界明星铁皮石斛多糖或可干预难缠的新“富贵病”——结直肠癌

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千百年来，中国人形成了以植物性食物为主、动物性食物为辅的饮食结构和饮食文化，我们的肠胃早就习惯了“素食”。建国之后，人民生活水平提高，粗粮被“踢出”餐桌，鱼肉成为主角，“无肉不欢”成为众多人的饮食常态。这些肉食在给人体带来营养的同时，也给肠道疾病的发生埋下了伏笔。 健康大数据：肠癌逐渐年轻化 结肠直肠癌（Colorectalcancer ，CRC）是胃肠道中常见的恶性肿瘤。据我国国家癌症中心2019年发表的最新文章数据显示[1]，2015年恶性肿瘤死亡和发病排名中，CRC分别列于第5和第3位，占比分别为8.00%和9.88%；我国大陆CRC的新发病例是42.92万，死亡病例28.14万，日均新发病例和死亡病例分别为11759和7710；另外，男性结直肠癌发病率排名第四，女性结直肠癌发病率排名第三，CRC的预防治疗形势十分严峻。

2019年《中国恶性肿瘤流行情况分析报告》

2020年国际知名期刊CA（A Cancer Journal for Clinicians）发布的美国结直肠癌统计报告[2]显示，CRC是美国癌症死亡的第2大常见原因。2020年，美国预计约有147950个CRC新发病例，死亡人数预计达53200。小于50岁的CRC新发病例达17930，死亡人数达3640。 过去结肠癌患者主要集中在50岁以上的人群中，但近年来观察统计发现，临床上30岁以下的青年罹患结肠癌的比例逐渐升高，目前已经占总患病率的10%；甚至与结肠癌高发的欧美地区相比，我国结肠癌患者的发病年龄也明显提前，目前高发年龄已降到45岁左右，较欧美地区提前了12至18年。 植物多糖对肠道微生态具有广泛作用 目前，在治疗结肠癌上面临严峻挑战。结直肠切除术和化疗常用于治疗结直肠癌，但是化疗常伴随一些副作用例如神经病变和肠道功能异常。因此，开发温和或者无副作用的药物对于治疗结直肠癌很重要。 多糖作为一种大分子碳水化合物，其结构和生物学活性例如抗肿瘤、抗炎、肠粘膜稳态和生物医学支架等被广泛研究。之前有研究证实香菇多糖 (LNT) 能通过TLR4和肠道微生物有效治疗模型小鼠炎症性肠病和结肠癌；冬虫夏草多糖可以通过引起细胞凋亡和自噬通量阻断来发挥抗结肠癌的作用。重要的是，相对化疗药物，多糖对正常细胞副作用低甚至没有副作用。 铁皮石斛多糖或可干预结肠癌 以前有研究报道铁皮石斛多糖(DOP)能够减轻结肠肿瘤形成，但DOP的抗癌机制需要被进一步阐明。线粒体活性和自噬之间的稳态决定癌细胞的命运，而其中的机制有助于抗癌药物的开发。因此，研究人员认为DOP的抗癌活性可能与线粒体功能异常和自噬有关。南昌大学谢明勇教授团队发表在Carbohydrate Polymers上的文章，探究了铁皮石斛多糖（DOP）对于结肠癌细胞CT26增殖的影响[3]。

铁皮石斛多糖通过ROS-AMPK-自噬途径触发线粒体紊乱诱导结肠癌细胞死亡

体外实验发现铁皮石斛多糖（DOP）可显著抑制结肠癌细胞CT26增殖，提高其自噬水平；此外，DOP还通过增加活性氧（ROS）和降低线粒体膜电位来破坏线粒体功能，从而损害ATP的生物合成，进而激活AMPK/mTOR自噬信号；进一步的实验表明，用抗氧化剂（N-乙酰-L-半胱氨酸）预处理CT26细胞后，DOP诱导的细胞毒性、过度自噬和线粒体功能障碍得以逆转。 这些发现暗示着DOP引起的线粒体功能异常和细胞毒性自噬能够通过ROS-ATP-AMPK信号通路抑制CT26细胞的增殖，该机制的发现可能为抗肿瘤药物的研究提供了一个新的思路。 铁皮石斛多糖的健康益处 铁皮石斛多糖（DOP）除了对结肠癌细胞CT26的增殖有影响外，还有诸多的健康益处。

• 促进癌细胞凋亡

抗肿瘤治疗的障碍主要是恶性肿瘤细胞的抗凋亡能力，癌细胞对凋亡敏感的识别策略是抗肿瘤研究的首要任务（Magwere，2009）。铁皮石斛多糖可通过诱导Bcl-2的下调及Bax的上调，改变线粒体的功能、ROS的产生及与凋亡相关蛋白表达来诱导人肝癌细胞 HepG2 的凋亡（Xing et al.2018b）。

• 抗氧化和清除自由基

癌症的发生与发展与自由基过剩密切相关（Stohs, 1995），抗氧化和清除自由基对于癌症防治具有重要意义。铁皮石斛多糖有助于抑制8-羟基-脱氧鸟苷8-OHdG的活性，并激活核因子红细胞2相关因子NRF2途径及其相关的抗氧化酶HO-1和氧化还原酶NQO-1的表达，改善抗氧化活性并保护胃粘膜细胞免受氧化损伤，防止1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍MNNG诱导的胃癌癌前病变以及随后的肝肾损害（Zhao et al，2019b）。此外，铁皮石斛多糖还可以显著调节胃癌癌前病变大鼠模型中的9种内源性代谢产物，其中最重要的一种是甜菜碱，因为它具有很强的抗氧化活性，从而具有一定的抗肿瘤作用（Zhao et al，2019a）。

• 增强机体免疫力

免疫系统在人体抵抗癌症的天然防御中占有重要地位，免疫系统可以消除或抑制病毒感染，从而保护宿主免受病毒诱导的肿瘤侵袭。研究发现，(Liang et al.2019），铁皮石斛多糖可增强结直肠癌小鼠肿瘤微环境中细胞毒性T淋巴细胞CTLs的代谢功能，减少CTLs中线粒体的损失，并抑制CTLs中免疫抑制因子PD-1 的表达，恢复肠屏障功能，增强肠道抗肿瘤免疫反应，抑制结直肠癌。综上所述，石斛可以作为免疫调节剂，增强机体免疫力，提高机体抗肿瘤能力。 铁皮石斛中除了富含多糖，还含有多种生物碱、氨基酸及淀粉等成分。这些成分的药理作用虽相互联系却又存在一定的差别，如：生物碱主要作用在于“抗肿瘤、对心血管疾病、抑制胃肠道疾病、止痛退热”等；酚类化合物主要表现在抗衰老等方面；而铁皮石斛中的多糖，其药理作用则主要表现在“提高免疫力免疫、降血糖以及抗衰老”等方面。 铁皮石斛的作用相当的广，所以《神农本草经》将铁皮石斛列为具有“轻身延年”作用的圣药，现代研究表明，石斛含有多种微量元素，这些微量元素与人体的健康长寿都有着密切的关系。

参考文献 [1]、郑荣寿，等. 2015年中国恶性肿瘤流行情况分析. 中华肿瘤杂志,2019. [2]、Rebecca L. Siegel, et al. Colorectal Cancer Statistics, 2020. CA：A Cancer Journal for Clinicians, 2020. [3]、Ke Zhang, et al.Dendrobium officinale polysaccharide triggers mitochondrial disorder to induce colon cancer cell death via ROS-AMPK-autophagy pathway.Carbohydrate Polymers.2021.