为什么要“校准”生物钟？血糖给你一个理由

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2017年，诺贝尔生理学或医学奖颁发给生物钟研究领域的3个美国科学家——杰弗里·霍尔、迈克尔·罗斯巴什和迈克尔·杨，他们从果蝇上找到了调控生物钟的关键基因，并在分子水平上揭示了生命时钟怎样“滴答”走动，一时间生物钟、昼夜节律研究成了热门搜索词。生物钟何以如此重要呢？

天然的“时钟”

最早认识到的生物钟现象，是人自身的周期性变化以及植物的叶和花的朝夕节奏性变化。18世纪，天文学家让-雅克•道托思•麦兰注意到一种含羞草属植物，发现这种植物的叶子在白天朝着太阳舒展，到黄昏就会闭拢。他对这一现象产生了好奇，想知道如果将其长时间置于黑暗会怎么样。结果发现，无论有没有阳光，含羞草都会维持它们正常的昼夜节律。这样看来，植物似乎有自己的生物钟。

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随后科学家发现，不只是植物，其实动物和人类也有生物钟，这种规律的适应又被称为昼夜节律（circadian rhythm）。包括人类在内的所有多细胞生物，体内的大部分基因都受到生物钟的调节，因此，一个精心校准过的昼夜节律可以调整生理机制来适应一个昼夜内的不同阶段。

研究显示，生物钟调节着人体的许多重要功能，例如行为、荷尔蒙水平、睡眠、体温和新陈代谢等。当外部环境突然与内部生物钟不吻合时，人们通常会感到不舒服，比如长途飞行后需要“倒时差”。生物钟在代谢稳态调控中有重要作用，不少研究显示Ⅱ型糖尿病与生物钟的紊乱存在关联。Nature Reviews Endocrinology近期发表一篇综述，详细介绍了中央和外周生物钟在胰岛素和糖代谢调控中的作用，以及生物钟紊乱促进发生胰岛素抵抗的证据和部分机制，并指出了通过调控生物钟来同步改善代谢的方法。

Nature Reviews：生物钟紊乱与胰岛素抵抗

肝脏、肌肉和脂肪组织中的胰岛素抵抗是Ⅱ型糖尿病发生、发展的关键病理生理过程，被世界卫生组织（WHO）列为四大重点非传染性疾病之一。预防和治疗胰岛素抵抗的主要方法是改变生活方式；其次是药物治疗，二甲双胍和磺脲类药物（SU）是Ⅱ型糖尿病人的基础治疗药物。此外，还可通过口服SU、葡萄糖钠协同转运蛋白-2i（SGLT-2i）抑制剂、注射胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂或胰岛素等药物改善血糖水平。

传统意义上，大量关于控制Ⅱ型糖尿病的研究均集中在运动、食物摄入和药物治疗方面。然而，昼夜节律因素（生物钟），包括光照时间、身体活动、食物摄入、药物和睡眠唤醒等行为，也对预防和治疗胰岛素抵抗至关重要。

图：昼夜节律计时系统

在人体中，昼夜节律系统负责协调许多生理过程，包括糖代谢的日常节律。哺乳动物的昼夜节律系统由下丘脑视交叉上核（SCN）的中央脑时钟、大脑其他区域和全身组织（包括肌肉、脂肪组织和肝脏）的外周时钟组成。通过与下丘脑区域连接，SCN可以控制睡眠-觉醒行为的每日节律。同时，SCN在控制食物摄入方面可能也会直接发挥作用（通过调节睡眠觉醒周期而增强，因为摄入食物需要清醒状态）。

中央时钟可调节食物摄入量、能量消耗和全身胰岛素敏感性，再被外围时钟进一步微调。例如，肠道外周时钟调节葡萄糖吸收；肌肉、脂肪组织和肝脏中的外周时钟调节局部胰岛素敏感性；胰腺中的外周时钟调节胰岛素分泌。

图：生物钟调节葡萄糖代谢、胰岛素敏感性和胰岛素分泌

此外，SCN还可通过控制多种激素的代谢调节规律来调控葡萄糖的耐受程度。一项啮齿类动物SCN损伤的研究表明，SCN可以控制昼夜节律且对全身胰岛素的敏感性也会产生影响，即在SCN产生损伤后的八周内，啮齿动物出现了胰岛素抵抗现象。

“校准”生物钟，改善糖代谢

文章指出，改善空腹进食、睡眠觉醒节律、激素和自主神经系统节律以及中央和外围时钟节律之间的同步，被证明是预防或治疗胰岛素抵抗和Ⅱ型糖尿病的一种有价值的方法。

图：通过生理同步系统促进新陈代谢健康的潜在措施

其中，规律的睡眠时间、避免轮班工作、提高睡眠质量、识别和治疗阻塞性睡眠呼吸暂停、溴麦角环肽快速释放、肾上腺功能不全患者释放氢化可的松、适当运动、早上和中午摄入更多能量、少吃夜宵等已有临床研究证明对胰岛素抵抗确有积极作用。此外，其他措施目前尚缺乏临床试验，但也有望调控糖尿病患者的胰岛素抵抗。

参考文献：

[1] WHO糖尿病指南推荐.

[2] Stenvers, D.J., Scheer, F.A.J.L., Schrauwen, P. et al. Circadian clocks and insulin resistance. Nature Reviews Endocrinology 15, 75-89 (2019). https://doi.org/10.1038/s41574-018-0122-1.