新植物 | “备受争议”的白藜芦醇，在改善母源、早期高脂饮食引起的大鼠肥胖方面表现亮眼

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《千与千寻》在国内上映了！身边的很多人都说：终于来了，一定要去看。故事一开场，千寻跟着父母进入了一个神秘的地方——汤屋。在这里，一切规则与现实世界都不一样。“吃太多会变成猪哦！”“不能吃太胖！会被杀掉的！”千寻崩溃地对自己的父母大喊，因为千寻的父母擅自吃了供奉给神明的食物，变成猪被拉走了。《千与千寻》讲述的就是这样一个看似荒唐的汤屋“探险”故事。

不知从什么时候开始，我们身边发胖的人越来越多，从小孩儿到大人，一个个都胖的流油……三人行，必有一人要减肥，“肥胖”就像一场席卷全国的传染病！据英国医学杂志研究表明，全球肥胖人口已升至6.41亿，而中国是全球肥胖人口最多的国家！中国的肥胖增幅非常迅猛，肥胖率比30年前足足翻了一倍！不论是成人还是青少年，超重肥胖增长幅度都在增加。

瘦的人都一样，胖的人却各有肥胖的原因。作为全世界的重要卫生问题之一，肥胖对个人健康的不良影响已经有越来越多的证据，很多糖尿病、高血压、冠心病、脑卒中、高脂血症、脂肪肝、高尿酸血症、胆结石、膝关节炎等的发生，它难辞其咎。而且，肥胖本身就是一种疾病。然而，肥胖虽然不传染，但是受肥胖影响的却不只是那些摄入了过多营养的个体。

一胖毁三代？高脂饮食引起的肥胖会多代传递

最近发表于《美国国家科学院院刊》的一项研究显示，母亲营养过剩，会将肥胖和代谢障碍传给直系后代，甚至会通过精子中的一类RNA分子传到第三代。不仅跨代传递肥胖，还让第三代出现了容易“沉溺于享乐”的行为，比如对酒精、药物等成瘾物质更敏感。[1]

科学家们在一部分母鼠怀孕前3周就开始给它们喂食高脂肪（HF）鼠粮（能量的60%来自脂肪）以诱导其肥胖，并持续到母鼠的妊娠期和哺乳期；另一部分作为对照的母鼠喂养普通食物。等这些母鼠生下的孩子们长到成年后，研究者从雄鼠的精子中获取了RNA，并从中提取出一类被称为tsRNA的分子。tsRNA来源于tRNA，是一类长度集中在30～34个核苷酸的小RNA。虽然tsRNA不编码蛋白质，但近些年来研究发现，tsRNA的表达受到生理条件的调控，也参与调节生物过程。因此，tsRNA被看作一种表观遗传信息的载体。[2]

母鼠喂食高脂饮食后，从子代获取精子tsRNA，注射到正常受精卵获得“高脂饮食－tsRNA”后代（图源:参考文献1）

此次研究中，雄性小鼠没有摄入高脂饮食，只是拥有一个连续9周高脂饮食的妈。研究者把tsRNA分别注入正常的受精卵中，获得了第三代。第三代小鼠断奶后让它们自由进食，不出几周差别就很明显了！注射高脂饮食-tsRNA而出生的后代，无论雌雄，体重都显著高于注射普通饮食-tsRNA的对照组。CT扫描显示，小鼠体重更高的原因在于其体脂含量更高、脂肪更多，而瘦肉量是没什么差别的。除了体重上的表现，“祖辈”的高脂饮食还让这些后代小鼠的代谢也受到明显影响，包括血浆胰岛素水平、胆固醇水平等都变得更高。

“高脂饮食－tsRNA”后代更偏爱酒精、成瘾药物（图源:参考文献1）

之后研究者继续考察了后代小鼠的肥胖倾向与满足口腹之欲有关的奖赏中枢之间的联系。同样是摄入酒精，那些注射高脂饮食-tsRNA的小鼠喝得更多，用研究者的话说，表现出明显的享乐性饮酒行为。类似的，这些小鼠对兴奋性药物安非他命的敏感性也更强。除此外，高脂饮食-tsRNA组的小鼠在面对“垃圾食品”时更加不受节制。研究者“特意”提供了应有尽有的高脂饮食和糖水供小鼠们取用，每周的体重测量显示，高脂饮食-tsRNA的后代果然吃得更多，也更胖了。

白藜芦醇可改善母源、早期高脂饮食引起的大鼠肥胖

我们已经知道，产前和产后的高脂饮食均与成人的肥胖、代谢紊乱有关，而肥胖引起的瘦素抵抗则会限制瘦素的生物学效应。长庚大学医学院的团队近期在《Molecular Nutrition and Food Research》发表了一篇文章，主要研究白藜芦醇的抗肥胖机制，并指出白藜芦醇可改善母源、婴幼儿期高脂饮食引起的肥胖。[3]

研究人员在大鼠的交配和哺乳期间，控制大鼠饮食或给其喂养高脂饲料。等这些母鼠生下后代，断奶之后再给幼鼠提供普通食物或高脂饮食。其中第一组母鼠与后代均采用普通鼠饲喂养（CC）；第二组母鼠为高脂饮食，幼鼠断奶后喂养普通鼠饲（HC）；第三组正好相反，母鼠为普通饮食，幼鼠采用高脂饮食饲养（CH）；第四组母鼠与子代均采用高脂饮食（HH）；第五组母鼠与子代同样是高脂饮食喂养，期间加入白藜芦醇进行干预（HHR），观察结果。

五组实验的小鼠体重变化（图源:参考文献3）

经过四个月的对比发现，白藜芦醇的干预可减少饲料摄入量、诱导代谢变化，从而减轻母源性和产后的高脂饮食所致小鼠肥胖。母源性及幼鼠高脂饮食可引发肥胖，减少腹膜后脂肪组织内SIRT1含量。同时研究人员发现，通过白藜芦醇治疗可以缓解由母源性和产后高脂饮食引起的腹膜后脂肪组织中SIRT1丰度的下降。此外，白藜芦醇通过DNA甲基化修饰降低血浆瘦素水平，增加了腹膜后脂肪组织瘦素受体的表达。

白藜芦醇的抗肥胖机制（图源:参考文献3）

这些结果表明，白藜芦醇通过调节瘦素及其受体的表观基因修饰情况，可以缓解由母源性和出生后高脂饮食造成的外周瘦素抵抗。这项研究为解释白藜芦醇在肥胖管理中的有益作用提供了一个新的机制。

白藜芦醇的“兴衰史”

白藜芦醇，如果你关注过保健品行业，一定对它不陌生。白藜芦醇是一种多酚类化合物，1939年由日本科学家发现，1940年从植物白藜芦的根部分离得到，之后60年默默无闻，主要存在于葡萄、红酒、浆果、花生以及营养补充剂中。

随着近几年白藜芦醇的声名鹊起，医药保健品市场中也开始出现各种白藜芦醇相关产品。据欧洲信息服务公司Data monitor的统计数据，在2002～2010年间，全球共计开发上市98款含白藜芦醇的产品，尤其是在2007年高峰期间，全球共计上市24款白藜芦醇类新产品。国内市场出售的白藜芦醇主要是美商婕斯沛泉菁华产品、美国Trunature葡萄籽精华、加拿大Celex白藜芦醇胶囊等。据相关人士估算，目前全球白藜芦醇相关产品市场销售已经超过了200亿！

早在20年前就有很多研究报道了白藜芦醇的神奇，大部分主要集中在酵母、线虫、鱼类的身上，人们发现白藜芦醇可以修复DNA损伤，大幅延长寿命。但问题在于，人体和真菌、实验动物完全不一样。曾有无数的药物都被发现在动物身上有奇效，但到了人身上，却毫无用处。

白藜芦醇也是类似。有很多动物试验显示，白藜芦醇可以改善血脂，对于大脑和神经系统有诸多益处，结果都令人振奋。但是以动物实验的剂量来推算，一个成年人大约需要2g多的白藜芦醇，而600瓶红葡萄酒中的白藜芦醇总量还不到1g。有关白藜芦醇有一百多项临床研究，大多数临床试验都集中在癌症、神经系统疾病、心血管疾病、糖尿病、非酒精性脂肪肝和肥胖症。确实有研究显示，在服用白藜芦醇后，诸如舒张压、转氨酶等部分指标有所改善，但是仍然没有发现白藜芦醇相比于安慰剂能够有效治疗人体慢性病的证据。

特别是在2012年，曾有一起著名的学术造假事件。当时一位白藜芦醇领域的大牛——康涅狄格大学研究员Dipak Das博士，被发现有145项学术造假，有关白藜芦醇的近20篇论文都被撤回，他也被学校开除。而2010年葛兰素史克公司则中止了白藜芦醇研究项目，原因是实验里出现了多个肾衰竭现象。

尽管对于白藜芦醇，我们不能给予一个明确的定论，但相信随着研究深入，白藜芦醇的作用机理和功效机制一定会有“真相大白”的一天，而在这之前，我们要做的就是不断把最新的研究呈现在世人面前。现在这项最新的研究已经证实了白藜芦醇可改善母源、早期高脂饮食引起的大鼠肥胖，期待未来有一天这种机制将会有更多的人体临床数据支持，这样我们过去经常看到的一家人中妈妈胖、孩子也胖的情况就可以有救了，真正实现让肥胖在父母一代“绝种”。

参考文献：

[1] Gitalee Sarker, et al. Maternal overnutrition programs hedonic and metabolic phenotypes across generations through sperm tsRNAs. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2019. doi:10.1073/pnas.1820810116.

[2] Qi Zhou et al. Sperm tsRNAs contribute to intergenerational inheritance of an acquired metabolic disorder. Science. 2016. doi:10.1126/science.aad7977.

[3] Hong‐Ren Yu, Jiunn‐Ming Sheen, Mao‐Meng Tiao, st al. Resveratrol Treatment Ameliorates Leptin Resistance and Adiposity Programed by the Combined Effect of Maternal and Post-Weaning High-Fat Diet. Molecular Nutrition and Food Research. 2019;63(13). doi:10.1002/mnfr.201801385.