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新植物 | 老药新用:小蘖(bò)碱不仅可以预防结直肠腺瘤复发,还能缓解结肠炎

图源:昵图网

有俗语云:“哑巴吃黄连,有苦说不出”,那么“哑巴”说不出的“苦”来自黄连的哪里呢?

《本草纲目》中记载,“其根连珠而色黄,故名黄连”。根茎含小檗(bò)碱(Berberine Hydrochloride,BBR,黄连素)5.56%-7.25%,也是其味苦的原因,除此之外,芸香科植物黄皮树的干燥树皮川黄柏,也是小檗碱重要的来源。研究发现,小檗碱对结直肠腺瘤的复发有预防作用。

小檗碱与结直肠癌的不解之缘

结直肠癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一,近年来结直肠癌的发病率和死亡率仍然有逐年增长趋势,大约有90%以上的结直肠癌来源于结直肠腺瘤。50岁以上人群中腺瘤患病率约为30-40%,肠镜下切除可有效预防结直肠癌;但切除后腺瘤复发(或称再发)率高,一年复发率可达30%或更高、3年复发率约50%左右[2]。结直肠腺瘤和结直肠癌的化学预防仍然是一个重要的公共卫生目标。

尽管结直肠癌和癌前腺瘤性息肉(腺瘤)的筛查已经成功降低了部分结直肠癌的死亡率,但在广泛实施、相关危害和疗效固有的局限性方面仍存在障碍。而化学预防,也就是使用药物(如药物、维生素或补充剂)抑制、延迟或逆转致癌作用,在资源有限的环境中,化学预防是筛查的一个有吸引力的替代或补充。

2016年,美国预防服务工作组推荐使用低剂量的阿司匹林,用于预防特定心血管风险人群的心血管疾病和结直肠癌[1]。然而,对阿司匹林潜在副作用的担忧引起了人们对其他化学预防剂的兴趣,从药用植物中提取的异喹啉季铵型生物碱——小檗碱就是其中一种。

柳叶刀:小檗碱或可预防结直肠腺瘤复发

由上海交通大学医学院附属仁济医院房静远团队牵头,国内多家医院机构共同合作完成小檗碱预防结直肠腺瘤复发的临床潜力和安全性的最新临床研究,发表在Lancet Gastroenterology & Hepatology上。研究结果证实:中国传统的中药黄连的提取物小檗碱,具有一定的预防结直肠癌前疾病腺瘤肠镜下切除后复发的作用。[2]

这项大规模的随机、双盲、安慰剂对照临床试验纳入1108名18-75岁结直肠腺瘤患者(受试者具有1-6处结直肠腺瘤组织学病变,并在研究前6个月内接受完整的息肉切除手术),将其随机分为小檗碱组(n=553,每天两次,每次0.3g)和安慰剂组(n=555),随访两年。研究至2018年12月,最终小檗碱组中有429名受试者和安慰剂组中462名受试者完成了整个研究,并纳入最终分析集。

研究流程简图 图源:参考文献[2]

研究发现,小檗碱组的155名(36%)、安慰剂组的216名患者(47%)在随访肠镜中复发结直肠腺瘤。经卡方检验和Mantel-Haenszel检验后,证明小檗碱能有效降低腺瘤复发的风险;在随访肠镜中发现的息肉样病变,小檗碱组出现183名(43%)安慰剂组的255名患者(55%),可见小檗碱对所有息肉样病变,包括腺瘤和锯齿状病变,具有显著的预防效果。

随访期间腺瘤复发,出现息肉样病变的统计数据 图源:参考文献[2]

小檗碱的肠道菌群代谢产物可缓解结肠炎

小檗碱还被广泛用于治疗痢疾和结肠炎,但血液浓度通常低于1%,因此小檗碱的肠道菌群代谢产物可能发挥生物活性功能。来自广州中医药大学的苏子仁团队与谢建辉团队在Pharmacological Research上发表的一项研究[3],发现小檗碱的一种新型肠道菌群代谢产物——氧化小檗碱(OBB),可通过靶向TLR4-Myd88-NF-κB通路,显著缓解DSS(葡聚糖硫酸钠)诱导的小鼠结肠炎。

研究首先用含3%DSS的饮用水诱导小鼠患急性结肠炎,然后给小鼠口服OBB,每天一次,连续干预八天。分析临床症状,并收集生物样本进行免疫应答、肠道屏障功能和肠道微生物群分析。

OBB缓解DSS诱导结肠炎小鼠模型 图源:参考文献[3]

结果表明,OBB显著缓解DSS诱导结肠炎小鼠模型的临床症状、结肠缩短、组织损伤等,其疗效与硫唑嘌呤(AZA)相似,且优于BBR;OBB显著改善结肠炎症应答和肠上皮屏障功能障碍。机制上,OBB通过下调TLR4及MyD88的表达,抑制IκBα磷酸化和NF-κB p65从细胞质向细胞核的易位,从而抑制TLR4-MyD88-NF-κB信号通路;除此之外,OBB还可调节并恢复DSS引起的肠道菌群失调。

通过上述研究,发现小檗碱有助于缓解结肠炎并在降低结直肠腺瘤复发风险上有效且安全,可作为息肉切除后化学预防的一种选择。不过,之后小檗碱是否会成为结肠炎、腺瘤切除后预防复发的常用药,并应用到临床实践中?我们拭目以待。

参考文献:
[1]、Bibbins-Domingo K on behalf of the US Preventive Services Task Force.“Aspirin Use for the Primary Prevention of Cardiovascular Disease and Colorectal Cancer: U.S. Preventive Services Task Force Recommendation Statement”.Ann Intern Med.October,15,2016
[2]、Prof Ying-Xuan Chen, Qin-Yan Gao, Tian-Hui Zou, et.al.“Berberine versus placebo for the prevention of recurrence of colorectal adenoma: a multicentre, double-blinded, randomised controlled study”. Lancet Gastroenterology and Hepatology .January 08, 2020
[3]、Cailan Li,Gaoxiang Ai,Yongfu Wang,et.al.“Oxyberberine, a novel gut microbiota-mediated metabolite of berberine, possesses superior anti-colitis effect: Impact on intestinal epithelial barrier, gut microbiota profile and TLR4-MyD88-NF-κB pathway.”Pharmacological Research.December 19,2019

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