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新植物 | 《Circulation》:揭示白藜芦醇的降压新机制,酒鬼的春天到了?

图源:Unsplash

人生,就是大起大落再起再落落落落落落落落落落落落落……这句话曾在无数个夜晚安慰(打击)了那些陷入中年危机的职场人。其实人生并非都是低谷,这句毒鸡汤也只会引起人们短暂的共鸣,但是放在白藜芦醇身上,却莫名很贴切。

关注白藜芦醇的发展史堪比追八卦消息,一轮又一轮的“黑料+洗白”总是让人应接不暇。自从白藜芦醇“代言人”Dipak Kumar Das的20多篇假论文曝光后,白藜芦醇的神奇功效就开始遭到质疑。

有关白藜芦醇的研究很多,显示白藜芦醇在冠心病、肿瘤、长寿和糖尿病等方面有积极的效果,但却鱼龙混杂。现在搜索白藜芦醇,关联度最高的仍旧是“骗局”“副作用”等字眼。之后的相关研究结果也是喜忧参半,它的出现仿佛只是为了挑战人们的信任底线。

“法国悖论”引发研究热潮,白藜芦醇是幕后推手?

从1991年开始,“适量饮酒,有益健康”的说法渐渐口耳相传。追根溯源,这一说法却是来自于美国的一个“60分钟事实杂志”电视节目,节目中提出了一个“法国悖论”——法国人的饮食、运动等生活方式并不健康,但他们的心血管发病率却不高。

美国《健康》杂志的记者Edward Dolnick指出:这是由于法国人的饮食习惯,特别是常喝红酒(葡萄酒),使他们患心血管疾病的风险远远低于美国人。而红酒中含有较多白藜芦醇,因此科学家怀疑白藜芦醇有预防心脏病的功劳。为了验证这个“法国悖论”,各国学者进行了大量关于“酒精与健康”的研究,总调查人数超百万,有的研究甚至长达一二十年[1]。那么结果究竟如何呢?

图源:Unsplash

2003年,哈佛大学的戴维·辛克莱等人发现红酒中的白藜芦醇能够延长酵母茵和蚯蚓的寿命。红酒中白藜芦醇的含量在每升0.1~14.3mg之间,而动物试验发现,要通过喝葡萄酒来达到白藜芦醇起作用的剂量,人首先会被葡萄酒撑死。

《JAMA Internal Medicine》曾发表了一项前瞻性队列研究,对1998~2009年间意大利基安蒂地区(该地区居民有常年服用红酒的习惯)的783名65岁以上的老年人进行了随访调查,并通过尿液检测代谢产物来判断受试者平日白藜芦醇的摄入量。结果发现,与体内白藜芦醇含量较低的人群相比,摄入白藜芦醇较多人群的死亡率、心血管疾病的发生率以及癌症发生率并没有显著降低。[2]

那么,法国人心血管发病率低究竟是什么原因呢?有研究者提出这其实与法国地中海饮食为主的习惯有关,与红酒的关系并不密切。因此,红酒中的白藜芦醇并不足以作为“适量饮酒,有益健康”的支持论点。

新一轮洗白,白藜芦醇的降压新机制?

但是近日,顶级心血管期刊《Circulation》上的一项研究引人瞩目,为白藜芦醇翻案的声音再次响起:白藜芦醇可以使小鼠血压降低[3]。众所周知,白藜芦醇主要存在于红酒酿造原料——葡萄皮中,因此这项研究也使得“红酒降压”的论调卷土重来。

研究小组先诱发小鼠产生高血压,然后在实验组的饲料中添加了大量白藜芦醇,对照组则喂食普通饲料。15天后发现,与对照组相比,摄入白藜芦醇小鼠的血压出现明显下降。

研究人员发现,白藜芦醇可能通过氧化血管壁上的一种名为PKG1α的蛋白质(PKG1α为环磷酸鸟苷依赖的蛋白激酶K1,可以松弛血管平滑肌、扩张血管,是一种重要的心脏保护因子[4]),从而发挥作用。这个发现颠覆了我们之前对抗氧化分子的想法,作为抗氧化剂的白藜芦醇,竟然可以诱导别的蛋白质氧化?

事实证明,白藜芦醇诱导PKG1α发生了二硫二聚反应,使其催化活性显著增加,从而进一步增强PKG1α介导的血管松弛作用。接下来,大鼠主动脉平滑肌细胞和人血管平滑肌细胞中的实验结果,也进一步证实了白藜芦醇对PKG1α的氧化作用。

白藜芦醇诱导PKG1α的氧化和活性(图源:参考文献3)

通过进一步分析,研究人员找到了白藜芦醇氧化PKG1α发生二硫二聚反应的靶点,是在半胱氨酸42上。用血管紧张素Ⅱ诱导小鼠高血压,服用白藜芦醇后可帮助野生型高血压小鼠血管舒张,但是对于PKG1α半胱氨酸42突变的小鼠来说,白藜芦醇所能起到的作用就大打折扣了。分离小鼠的肠系膜血管,PKG1α二硫二聚反应的增强也证实了白藜芦醇对PKG1α的诱导作用。而且,被喂食白藜芦醇的小鼠没有出现心律或者行为活动上的异常。

PKG1α氧化介导白藜芦醇的血管舒张作用(图源:参考文献3)

研究人员推测,血管紧张素Ⅱ诱导的超氧化物很有可能在白藜芦醇的氧化作用中起到了驱动作用,而超氧化物通常在疾病发生部位存在[5],这让人联想到,白藜芦醇的氧化活性可能局限于病变组织周围的促氧化环境,是一种比较“智能”的诱导氧化机制,目前尚无降压药物可针对这一生理途径发挥降压作用。

通过上述分析可知,相较于正常人,白藜芦醇的降压效果可能在心脏病患者身上更佳,因为白藜芦醇这种物质需要通过某些激活物的激活,才能产生降压效果,恰好这些激活物在心脏病患者体内的浓度往往更高。这个发现不仅为降血压提供了一个新的靶点,而且作者推测,通过诱导蛋白质氧化来起作用的抗氧化蛋白质可能还不止白藜芦醇一种,或许很多我们熟悉的抗氧化蛋白都是通过类似的机制来起作用的。

白藜芦醇确可保护心脏,但通过红酒补充仍是空谈

这项研究发现了传统抗氧化剂白藜芦醇的氧化作用,找到了白藜芦醇舒张血管的新靶点,也为治疗心血管疾病提供了新的研究方向。但是,持反对意见的科学家仍然很多。其中最关键的一点,也是老生常谈,就是白藜芦醇的剂量问题。

这次实验中,研究人员对小鼠使用的白藜芦醇剂量为320mg/kg。萨里大学的讲师兼酒精研究员Bob Patton表示:“想要通过摄入红酒中的白藜芦醇达到降血压的目的,每天至少要喝上1000瓶!而且有些红酒中甚至都无法检测到白藜芦醇。”因此,“红酒降压”梦趁早别做。

而且在2018年,《柳叶刀》发布的文章也证实,喝酒并不能带来任何健康收益,适量饮酒有益的说法,根本不存在!更重要的是,饮酒还是全球导致中青年男性(15-49岁)死亡的头号凶手[6]!

相比之下,“抗氧化剂可以氧化蛋白质”则是足够令人惊喜的一项发现了。

参考文献:
[1] 云无心. 适量饮酒真的有益健康吗?[J]. 安全与健康. 2014(2):53-53.
[2] Semba RD, et al. Resveratrol Levels and All-Cause Mortality in Older Community-Dwelling Adults. JAMA Intern Med. 2014; 174(7):1077-1084.
[3] Prysyazhna O, Wolhuter K, Switzer C, et al. Blood Pressure-Lowering by the Antioxidant Resveratrol is Counterintuitively Mediated by Oxidation of cGMP-Dependent Protein Kinase. Circulation. 2019.
[4] Olgar Y, Ozturk N, Usta C, et al. Ellagic acid reduces L-type Ca2+ current and contractility through modulation of NO-GC-cGMP pathways in rat ventricular myocytes[J]. Journal of cardiovascular pharmacology. 2014; 64(6): 567-573.
[5] He F, Zuo L. Redox Roles of Reactive Oxygen Species in Cardiovascular Diseases[J]. International Journal of Molecular Sciences. 2015; 16(11): 27770-27780.
[6] Alcohol use and burden for 195 countries and territories, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016[J]. The Lancet. 2018.

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