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营养在线 | Nature大发现:“坏胆固醇”原来是这样进入血管内壁的,《科学》重磅:最新发现的睡眠基因,揭示了睡眠其实是为了抵抗疾病增强免疫力

美国德克萨斯大学西南医学中心(UTSW)的研究人员确定了体内循环的“坏胆固醇”如何进入动脉壁,并产生斑块使血管变窄,从而导致心脏病发作和中风。这项研究4月24日已发表在《Nature》上。

研究通讯作者、肺与心血管生物学中心的负责人、儿科学教授Philip Shaul博士说,低密度脂蛋白(LDL)胆固醇进入动脉壁会导致动脉粥样硬化或动脉硬化的发展,而动脉粥样硬化会进一步导致心脏病发作和中风。因此,预防LDL胆固醇进入动脉的治疗方法有助于降低这些致命疾病的发生率。

据《中国心血管病报告2017概要》指出,中国心血管病死亡占居民疾病死亡构成40%以上,居首位,高于肿瘤及其他疾病,并且心血管病患病率及死亡率仍处于上升阶段。

这项新研究首次揭示了一种名为SR-B1(清道夫受体)的蛋白质如何使LDL颗粒到达并穿过血管内皮细胞。该研究还发现,另一种名为胞质分裂作用因子4(DOCK4)的蛋白质会与SR-B1结合,DOCK4在这一过程是关键。

图片来源:《Nature》

在动脉粥样硬化早期,进入动脉壁的LDL会被巨噬细胞吞噬。富含LDL的巨噬细胞成为泡沫细胞,促进炎症和动脉粥样硬化斑块的进一步发展。这些斑块使动脉变窄且变得不稳定。破裂的斑块可以激活血凝,阻止血液流向大脑或心脏,从而导致中风或心脏病发作。

在对胆固醇升高小鼠进行的研究中,研究人员确定,删除其血管内皮细胞中的SR-B1可以显著减少进入动脉壁的LDL,从而减少泡沫细胞的形成,以及更小的动脉粥样硬化斑块。

Shaul博士说:“在这项研究开始时,我们并不知道LDL如何进入动脉壁并引起心血管疾病。我们的研究结果解释了这一谜题,并推翻了很多科学家之前的假设,即LDL只能通过作为动脉壁保护屏障的单层上皮细胞的受损位置进入血管。”

在这项研究中,研究人员将小鼠主动脉容易形成斑块区域中SR-B1和DOCK4的丰度,与不太可能成为动脉粥样硬化的区域相比。他们发现,在动脉粥样硬化斑块形成之前,疾病易发区的SR-B1和DOCK4水平较高。这一发现表明,动脉粥样硬化病变在特定的动脉部位可能更为常见,因为那里有更多的SR-B1和DOCK4。

为了确定这些发现是否适用于人类,研究团队在美国国立卫生研究院(NIH)维护的三个独立数据库中分析了人类动脉粥样硬化和正常动脉的数据。在所有三个数据库中,SR-B1和DOCK4在动脉粥样硬化的动脉中更为丰富。

Shaul博士说,研究人员正在探索使用基因疗法来关闭或减少SR-B1或DOCK4在动脉内皮细胞中的功能以预防动脉粥样硬化的可能性。

他说:“如果我们能开发一种抑制SR-B1或DOCK4的药物,或者是在内皮细胞中使它们沉默的基因疗法,就可能减少动脉粥样硬化,从而减少冠状动脉疾病、心脏病发作和中风的发生率。这些策略将对当前降低LDL水平的疗法进行补充,对于无法使LDL水平降低的情况,这种疗法变得尤为重要。”

人类有将近三分之一的时间在沉睡中度过,但睡眠仍然是生物学中最持久的谜团之一。 到底是什么样的遗传或分子层面的力量驱使睡眠需求,我们直到现在依然知之甚少。

2019年2月1日,顶尖学术期刊 Science 杂志发表了一项来自宾夕法尼亚大学和哈佛大学合作的最新研究成果。

该研究团队通过研究超过12000个果蝇品系,发现了一个叫做nemuri的调控睡眠的基因。nemuri基因在大脑中表达一种抗菌肽,在被感染后提高睡眠时长和深度,并对抗感染,增加抵抗力和存活率。

这一发现也解释了为什么人类在生病时会更容易困,这种生病时睡眠增加并不是疾病直接导致的。NEMURI蛋白抵抗感染,很可能才是睡眠睡眠增加的真正驱动力。

鉴于这一发现的重要性,Science 杂志同期发表了一篇题为:Linking immunity and sickness-induced sleep 的文章,介绍这一重要发现。

生病期间往往会感到疲倦和困顿,但其实人们生病期间对睡眠需求的增加是源于自身免疫和神经系统释放信号分子,不是感染因子本身所导致的。

为了找到新的与睡眠相关的基因,该研究团队在成年果蝇的神经系统中过表达了8000多个基因,并评估它们对睡眠的影响。

最终,只有nemuri基因会增加睡眠时间和深度。由nemuri基因编码产生NEMURI蛋白,NEMURI蛋白同时也是一种抗菌肽。 所以睡眠与免疫力之间很可能存在着深层次的联系。

NEMURI蛋白是一种分泌型蛋白,具有直接的抗菌特性,因此它是一种真正的抗菌素。

在神经系统中过表达nemuri基因,既增加了果蝇的睡眠,也增加了果蝇在细菌感染中存活的能力。

在细菌感染后,nemuri基因失活的果蝇相对于nemuri基因的果蝇表现出较小的睡眠增加。nemuri基因具有正常条件下调节睡眠稳态,以及感染后增加睡眠的双重作用。睡眠剥夺或细菌感染会诱导果蝇脑中nemuri基因过表达。

该研究鉴定的nemuri基因。揭示了神经和免疫系统可以将压力(睡眠剥夺或感染)转化为睡眠的增加的新机制。

人类拥有超过100种不同的抗菌肽,因此这项工作也表明,人类抗菌肽很可能具有类似的诱导睡眠特性,具有潜在的临床意义。

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