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营养在线 | 神奇的叶酸

图源:摄图网

肿瘤预防的双刃剑

人群的观察研究发现,叶酸营养状况与肿瘤发生率密切相关。这些研究涉及多种肿瘤,其中关于结直肠癌的研究报道比较多。研究表明,叶酸营养状况低的人群结直肠癌、结直肠腺瘤(一种癌前病变)危险性明显升高,并发现叶酸代谢酶5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的C677T基因多态性与叶酸营养状况之间的交互作用,对结直肠癌的发生产生影响。MTHFR纯合突变对叶酸营养充足个体具有保护作用,患癌危险降低;在叶酸缺乏或不足个体则增加患癌危险。

还有学者对与叶酸和结直肠癌关系研究相关的7个队列研究和9个病例对照研究进行荟萃分析发现,单纯膳食叶酸摄入量高对结肠癌的预防作用高于叶酸总摄入量高(膳食叶酸和增补剂总量)的预防作用,提示叶酸对结肠癌的保护作用不能排除膳食中其他因素的影响。此外还有大量的流行病学数据提示,叶酸营养状况与咽喉癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、宫颈癌、卵巢癌、成神经细胞瘤和白血病患病危险呈负相关关系。

叶酸是否具有癌症预防作用目前已成为关注热点。用有关叶酸生化特性的传统知识,来理解我们所观察到的叶酸缺乏则肿瘤发生率增加,或补充叶酸则减少致瘤性转化,人们不禁会感到即牵强又矛盾。叶酸是机体蛋白质和核酸合成的必需因子,具有促进细胞分化的作用等特性,人们不难理解叶酸缺乏可导致DNA合成障碍,从而抑制肿瘤生长;而且在临床上常使用各种叶酸拮抗剂对肿瘤病人进行治疗;在动物实验中也观察到叶酸缺乏抑制肿瘤生长,或导致肿瘤退化。

但是,越来越多的流行病学、临床医学和动物实验研究显示,叶酸对正常组织的作用恰好相反,即叶酸缺乏会出现导致致瘤性转化倾向,增加叶酸摄入量可预防正常组织发生肿瘤。已有数据表明,叶酸缺乏与DNA链断裂、DNA修复障碍、突变增加和DNA低甲基化有关;增补叶酸可以校正叶酸缺乏导致的某些损害。由此,有学者对增补叶酸预防结直肠癌寄予相当大的希望。

然而,最近的一些动物实验和人群干预研究,使得人们开始更全面慎重地考虑叶酸对肿瘤发生的作用。动物实验结果总体上支持叶酸缺乏与结直肠癌之间的病因假说,并证实适量的叶酸增补可以抑制致癌剂的致癌作用。

但这些研究同时显示,叶酸干预的时机和剂量是预防肿瘤形成的关键因素;对已形成的结直肠黏膜病变,大剂量叶酸不仅不能阻断,反而会加强致癌剂的作用。在人群干预的研究中也发现,每天1毫克叶酸增补不仅没有显著降低结直肠腺瘤的再发率,反而使腺瘤数量增加了44%;乳腺癌患病危险在叶酸增补剂服用者中也有上升趋势。(因此叶酸虽好,不要贪多哦)

2007年美国发表的一篇关于叶酸强化政策与结直肠癌发病率增加相关联的文章引发了学术界的热烈讨论。美国和加拿大分别自1996年和1997年开始推广叶酸强化食品,1998年起在全国范围内强制实施叶酸强化面粉政策。

两国的疾病监测数据显示,在出生缺陷率得到有效控制的同时,美国自1996年、加拿大自1998年结直肠癌发病率开始增加,并分别于1998年和2000年达到峰值;而在此前的10年内,两国的结直肠癌发病率一直保持平稳下降的趋势。作者在分析中排除了结直肠内窥镜诊断技术的发展对结直肠癌发生率升高的影响。

文章作者认为,尽管这是一个观察性研究,并不足以证明叶酸强化与结直肠癌之间的因果关系,但这一发现与叶酸促进已发生瘤性物生长的理论相吻合,很可能是两国结直肠癌发生率升高的全部或部分原因。

有学者对此表示异议,认为仅因叶酸强化在同年或之后的1~2年就引起一种肿瘤的发生率出现明显变化的可能性较低,其中一定还存在着其他未知因素的作用,应慎重下结论。

另外,还有一个事实必须予以考虑,据统计美国有35%~60%的人服用各种膳食补充剂,75%的医护人员会向他们的病人推荐服用各种膳食补充剂。除面粉强化叶酸外,美国还有其他食品(如麦片)也有叶酸强化。这当中是否存在着多重途径补充叶酸导致叶酸摄入量过高的危险?

现在看来,叶酸在肿瘤发病机制中很可能是一把“双刃剑”,对肿瘤到底是促进作用还是预防作用取决于叶酸补充的剂量和时机(肿瘤或癌前病变前后)。长期或大剂量增补有可能增加肿瘤的患病危险,叶酸增补的适宜剂量、适宜人群(如年龄、机体健康状况)以及对人类健康的远期影响究竟是什么,还需要更多的临床和流行病学研究来解答。

有助改善认知功能

认知功能是指人类在觉醒状态下始终存在的各种有意识的精神活动,包括从简单地对自我和环境的确定、感知、理解、判断到完成复杂的数学计算等。认知功能障碍即认知功能的损害,从轻度的认知功能受损到痴呆。除自然衰老外,很多因素能导致认知功能障碍。上世纪中叶,英国科学家首次发现恶性贫血伴有神经精神症状,经用叶酸、维生素B12后可逆转。由此,人们逐渐认识到叶酸缺乏是导致认知功能障碍的主要因素之一。

目前的研究已发现,叶酸缺乏与阿尔茨海默氏病、痴呆、抑郁症等疾病相关。在60~90岁老年人群中的研究发现,增加血浆叶酸可明显改善老年人群的整体认知能力和心智程度;一项在50岁以上人群开展的三年叶酸干预研究显示,每日服用叶酸800微克的人群在短期记忆、精神敏捷度和语言流利度方面均明显好于每日服用安慰剂的对照人群。

尽管也有一些研究结果提示叶酸缺乏是认知障碍的独立危险因素,但多数学者认为高同型半胱氨酸血症具有不可逃脱的责任。当体内叶酸缺乏时,血浆同型半胱氨酸水平升高,这是已被公认的血管病变的独立危险因素,其中当然也包括脑血管病变。同型半胱氨酸对于脑部正常功能的损伤,可能是由于其损害脑血管内皮细胞造成的,也可能是直接损伤神经细胞造成的。另外,还有数据显示叶酸缺乏可影响多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素等神经递质的合成过程,进而造成脑部功能的异常。

认知障碍是影响老年人群生活质量的健康问题,随着社会老龄化,此问题的重要性越来越凸显。目前对于叶酸与认知障碍关系的研究并不像叶酸与出生缺陷、叶酸与心血管疾病关系的研究那样充分,现有的数据资料还很有限。增补叶酸能否延缓衰老,预防老年人群认知障碍,还有待于进一步的大规模人群观察研究和干预实验来证实。

国人普遍缺乏叶酸

北京大学医学部与美国营养流行病学家合作,于2000~2002年对中国部分地区成年男性和女性血浆叶酸水平进行了调查,结果显示,中国成年人群血浆叶酸水平存在显著的地区、季节和性别差异。

国人叶酸营养状况普遍低下,北方低于南方,冬春季节低于夏秋季节,男性低于女性。北方地区叶酸营养不良状况较为严重,近40%血浆叶酸值低于正常水平,其中北方男性春季血浆叶酸缺乏率高达60%。

与美国实施叶酸食物强化政策前人群平均水平相比,我国南方人群血浆叶酸水平相当于美国叶酸营养状况较差的黑人人群的70%~80%,北方人群则仅相当于40%~50%。

什么是叶酸

叶酸因最早从菠菜叶子中被提取出来而得名,随后于1945年被证实为蝶酰谷氨酸,属于一种B族维生素。叶酸曾经有过多种名字,但目前在有关叶酸的英文文献或英文版的大众科普读物中最为常用的名称有两个,即folate 和folic acid。虽然这些名称一般可以互用,它们的中文译释都是叶酸,但从其存在形式和生物利用率来讲却存在着较大的差别。

Folate一般是指存在于天然食物中的叶酸,folic acid则是指人工化学合成的叶酸。后者只存在于营养素增补剂和经过叶酸强化的食品中,并且稳定性好于前者。天然叶酸和人工合成叶酸进入人体后的生理功能完全相同,但前者由于需要经过一系列消化水解过程才能被人体吸收,因此生物利用率低于后者,仅为50%;后者的生物利用率为100%。

可预防心血管病初发

心血管疾病是目前许多国家居民的主要疾病,在人口全死因排序中位居前列。虽然戒烟、降血脂及控制血压等措施可有效预防心血管疾病的发生,但这些因素连同年龄、性别、心血管病家族史等其他已知危险因素,也只能部分解释病因,尚存在其他导致心血管疾病的未知因素。

同型半胱氨酸发现于1932年。1962年,人们首先在对智力发育迟缓幼儿的研究中发现,高同型半胱氨酸血症与先天畸形和早发性血管栓塞有关,从此引发了大量的关于同型半胱氨酸的临床及生化基础知识的研究。

上世纪70年代初,曾有学者根据多项临床观察提出同型半胱氨酸与动脉粥样硬化病变有关的病因假说,但并未得到医学界的足够重视。上世纪90年代初,先后有几项重要研究证实叶酸缺乏是导致神经管畸形的主要原因,随即增补叶酸预防神经管畸形的机理研究逐步成为人们关注的热点。在此过程中,人们对叶酸及同型半胱氨酸代谢的认识更为深入,并再次激发了医学界对叶酸与心血管疾病关系的研究热情。

叶酸是机体蛋氨酸代谢的关键因子。叶酸缺乏可导致机体蛋氨酸代谢障碍,血浆总同型半胱氨酸水平异常升高超过15μmol/L,即发生高同型半胱氨酸血症。目前已有大量数据表明,叶酸摄入量较高,或经常服用叶酸增补剂及或含有叶酸的多种维生素补充剂的个体,血浆同型半胱氨酸水平较低。叶酸、维生素B12、维生素B6是血浆同型半胱氨酸水平的重要影响因素,其中叶酸的作用最强。

研究发现,如果机体叶酸水平较低,即使并未低到缺乏的水平,就可使相当比例人群表现为高同型半胱氨酸血症。动物实验则证实,同型半胱氨酸具有损伤血管内皮细胞、促进动脉粥样硬化的作用。

大量的人群流行病学研究结果也显示,冠心病、脑卒中患者血浆同型半胱氨酸水平较高,血浆同型半胱氨酸轻中度升高可能是心血管疾病又一个独立的危险因素。有学者提出,血浆总同型半胱氨酸水平每升高5μmol/L,相当于总胆固醇每升高0.5mmol/L的危险性,男性冠心病危险性增加60%,女性则增加80%;同时脑卒中危险性增加50%。

我国人群叶酸、维生素B12营养状况普遍低下。在35~64岁人群中,有28%的北方人和7%的南方人患有高同型半胱氨酸血症。叶酸、维生素B12缺乏率和血浆同型半胱氨酸发生率的分布特征与我国心血管疾病发病率分布特征相吻合,提示在我国成年人群中B族维生素的营养状况与心血管疾病之间存在可能的病因关联。

尽管已有大量的观察性或回顾性流行病学研究发现,叶酸缺乏率和高同型半胱氨酸血症患病率与心血管疾病患病危险正相关,并有研究证实叶酸和维生素B12摄入量较高人群10年内死于心脏病的人数大量减少,但关于叶酸缺乏或高同型半胱氨酸血症是否是心血管疾病的致病因素,目前尚无定论。

实验流行病学是目前公认的对病因假说最具验证权威的研究方法。近年来国际上相继开展了数项关于增补叶酸等多种维生素预防心血管疾病的实验流行病学研究,但均未能证实降低同型半胱氨酸对心血管疾病可产生显著影响,人们对这一病因假说产生了怀疑。

但已有学者明确指出,现有的这些干预研究存在严重的局限性,因为这些研究所选择的研究对象都是有心血管病史的人群,这些人群很可能在参加研究时血管的病变已经存在。在这样的人群中很难观察到增补叶酸对预防病变的效果。因此只能说目前所开展的这些干预研究未能证实增补叶酸降低同型半胱氨酸可有效预防心血管疾病的再发,但并不能否认其对于预防心血管疾病初发的作用。

美国和加拿大自1998年开始强制实施叶酸强化面粉政策以来,人群叶酸营养状况得到明显改善,血浆同型半胱氨酸水平显著下降,与此同时脑卒中死亡率与没有实施叶酸强化措施的英格兰和威尔士相比亦出现明显下降。为证实叶酸缺乏或高同型半胱氨酸血症是否是心血管疾病的致病因素,有必要在大规模人群中开展增补叶酸及多种维生素对预防心血管疾病初发作用的实验流行病学研究。

降低神经管畸形发生

神经管畸形是我国最常见、最严重的出生缺陷之一,也是围产期致死、致残的一个主要原因。其发生原因是在胚胎发育的第一个月,神经管关闭受阻所致。

全国出生缺陷监测资料显示,我国各地区的发病率差异较大,北方地区的发病率高达千分之六,占胎儿畸形总数的40%~50%,有些省份甚至高达千分之十以上,而南方地区的发病率仅为千分之一左右。

我国总的神经管畸形约占全部畸形的25%。若母亲第一胎生了一个神经管畸形的孩子,生的第二胎是神经管畸形的可能性比第一次大10~20倍。

胚胎发育早期是预防神经管畸形的最佳时期。欧美国家多项研究证实,孕早期妇女体内叶酸缺乏或不足是神经管畸形的主要原因。在母亲怀孕前后3个月每天补充0.8毫克叶酸,可有效预防神经管畸形初发;增补0.4毫克叶酸,可预防72%的神经管畸形再发。

原北京医科大学与美国疾病控制与预防中心的“中美预防神经管畸形合作项目”的研究结果证实,妇女在妊娠前后每天服用小剂量叶酸,即0.4毫克叶酸增补剂,可以使神经管畸形发生率在我国神经管畸形高发的北方地区降低85%,在神经管畸形低发的南方地区降低42%。妊娠前后增补叶酸还可以使其他重大出生缺陷如先天性心脏病、唇腭裂等发生率降低15%,婴儿死亡率降低20%。

出生缺陷是一种复杂的多因素疾病,其中遗传因素的作用尚未确定。叶酸预防神经管畸形的作用已经确定,但其确切机制尚不清楚。

目前研究证实叶酸代谢途径中的一种称为5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的C677T基因多态性和出生缺陷有关,研究发现TT纯合体基因型胎儿相对于CC纯合体基因型个体发生神经管畸形的危险性明显增加。神经管畸形与MTHFRC677T基因多态性的关联性依赖于机体的叶酸营养状况,血浆叶酸水平低的人群中TT纯合体基因型发生出生缺陷的危险比CC纯合体基因型高10倍以上;TT纯合体个体需摄入更多叶酸才能维持血浆叶酸正常水平。

为预防出生缺陷,美国于1998年1月1日起强制执行叶酸强化面粉政策,随后加拿大、智利等国也相继开始实施叶酸强化面粉措施。本世纪初美国数项研究报道,美国人群血浆叶酸总体水平得到普遍提高,神经管畸形发生率降低了19%;加拿大研究显示神经管畸形发生率降低了50%以上。

1998年我国国家计划生育委员会在全国范围内推广“妇女孕前增补叶酸预防神经管畸形”科研成果,并指出增补叶酸是提高我国出生人口素质的一项得力措施。

叶酸代谢与维生素B12的营养状况密切相关。近来已有研究表明,维生素B12 缺乏或不足与出生缺陷发生有关。有资料显示,叶酸或维生素B12不足在我国育龄妇女中均占有较高比例。这些研究结果提示,同时增补维生素B12对神经管畸形等出生缺陷的预防效果,有可能好于单纯补充叶酸的预防效果。

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