益生菌有效没效?我们综合了营养界内专业性观点,供参考

近日,两个重磅的顶级期刊刊发有关益生菌与健康的相关文章。两篇文章研究的结果包括:其一,益生菌在不同人肠道中的定殖能力有差别,应该根据每个人的特点及特殊需求量身定制;其二,接受抗生素治疗时,服用特定的益生菌补充剂反而会阻碍原有正常菌群水平的恢复。该报道引起广泛关注和争论。

图1

研究的发现:益生菌并不能在所有人的肠道里有效定植(图1);

图2

如果病人使用了抗生素,用了益生菌还会干扰菌群的恢复过程(图2)。

营养界观点

对益生菌功效的探索是一个科学严谨的过程

益生菌是指对宿主有益的“活的微生物”,存在于胃肠道和生殖系统。在食品制造方面,人们熟悉的被认为是益生菌的大部分种类早在几千年前就进入人类的饮食产品(酸奶、泡菜、发酵肉制品等),长期的食用历史已经充分证明了其安全性。

已有大量科学研究表明,益生菌通过调节肠道内菌群及其代谢,或者直接与宿主细胞相互作用,发挥其有益作用。目前有上万篇公开发表的研究论文证实了益生菌的各种功能。对人体来说,益生菌已被证明的核心功能是改善胃肠道健康,包括平衡肠道菌群、缓解肠道炎症、缓解肠易激综合征等症状。近年来的研究也发现益生菌具有缓解代谢综合征、调节神经系统等功能。随着研究的不断深入,益生菌对人体的有益功能逐步被发掘,其中的机制也逐步被阐明。因此,人类对益生菌功效的探索是一个科学严谨的过程。

益生菌的功能及安全性得到权威机构认可及科研成果证实

益生菌的功能及安全性得到大量权威研究报道的支持。目前其已被欧洲食品安全局(EFSA)、美国食品药品监督管理局(FDA)、中国卫生健康委等权威机构认可为“公认为安全”及可应用于食品的菌种。世界胃肠病学组织(WGO)早在2011年就指出益生菌在缓解腹泻、便秘等方面的功能有着“强有力的证据支持”;2017年WGO基于大量医学证据,再次指出益生菌可以有效防治消化道疾病。

此外,一些顶尖的期刊报道也证明了益生菌的其它健康功效。如医学领域顶级期刊JAMA综合分析了39项临床试验(近1万名患者),发现使用益生菌可降低使用抗生素病人的艰难梭菌感染;自然科学顶级杂志Nature一项针对4500多名新生儿的研究证明益生菌及益生元可以预防败血症发生风险等。

益生菌功效的发挥具有菌株和人群特异性

目前常用的益生菌菌株主要是乳杆菌、双歧杆菌、芽孢杆菌、酵母菌等。研究表明,不同种属的菌株,其生理、代谢存在一定差异,对人体的作用也不尽相同。大量研究亦表明,同种属的不同菌株其益生功能也存在着巨大差异。其次,益生菌在不同宿主中发挥的功能也有一定的差异性。宿主的基因型、生活环境、饮食等因素,均可以影响益生菌与肠道微生物系统、宿主细胞的相互作用,从而影响其功能的发挥。9月6日在《Cell》杂志刊登的两篇关于益生菌的研究,其中一篇也提出益生菌的使用要注重其个性化。

同时,益生菌的基因组差别较大,即使是同种益生菌的不同菌株之间也存在差异性,这是由于益生菌的生活环境通常比较复杂,处于一个动态的进化过程中,会发生基因丢失、重复或者获得新的基因,因此形成了不同的益生菌菌株。同种益生菌的不同菌株含有或表达不同的功能基因可发挥不同的益生功效。因此,益生菌需要在株的水平上进行益生功能的验证,明确菌株的功效,根据每个人的特点进行个性化使用及治疗。

一种益生菌制剂对肠道无益不等于所有益生菌制剂均对肠道无益

《Cell》杂志报道的第二项研究是针对46名接受过抗生素治疗志愿者的临床试验,发现与自发恢复相比,吃一种益生菌配方会推迟宿主的肠道菌群的重建。作者因此认为益生菌在抗生素处理后的“潜在(potential)”功能“可能(may)”会因为影响菌群重建而受到“阻碍(offset)”。然而,纳入本研究的11个菌株的研究背景不清楚,没有提到菌株类型,使用时菌株的各自剂量和活菌数,也没有任何与之相关的临床研究,不足以代表所有益生菌,尤其是此研究受试者人数过少。因此,无法证明益生菌对重建微生物菌群无益,也无法证明所有的益生菌都无效。

部分媒体存在着片面解读和不实报道

部分媒体引用了上述两篇研究的部分内容进行报道,提出“益生菌不仅无益,还有害健康”、“益生菌,一个养生骗局”等标题,都是对上述研究的片面和不实的解读。

从科学的角度来看,第一项研究的主要结果有三个。首先,益生菌的定植高度个性化,不同个体对不同益生菌定植的敏感性不同;第二,宿主微生物组通过竞争排斥相同物种以及特定的免疫机制来影响益生菌定植;第三,益生菌的摄入并未显著影响共生菌群的组成,而是激发了宿主免疫系统的应答。这也是目前学术界比较关注的一个方面,由于肠道菌群的多样性和复杂性,越来越多的学者建议从肠道菌群和宿主生理的特异性角度出发开发个性化的益生菌制剂。文中并未提及益生菌无效理论,部分媒体存在对该研究报道的过片面甚至错误解读。对于研究人员认为与移植自身粪菌相比,益生菌的摄入未能使肠道菌群还原为抗生素处理前的结构特征,并不意味着益生菌扰乱了肠道菌群结构,从具体菌属的丰度分布来看,也并没有因为益生菌的摄入导致有害菌的增殖。因此,不可曲解为益生菌无益或有害。

在第二项研究中,作者虽然发现服用益生菌延缓了菌群恢复,但这只是针对一种特定益生菌产品(Bio-25)和特定生理状况(抗生素处理后的菌群异常)的研究;同时,受试人群样本量也较小(每组6-8人);因此并不能代表益生菌功能和安全性的普遍情况。

对此,国际益生菌协会(IPA)欧洲分会也在9月10日发文,认为两篇《Cell》文章“观察到的效果可能与采用的益生菌混合物有关。从科学的观点来看,仅以8名受试者为基础的定量和定性比较并不被认为特别可靠,而且肯定不能被允许用来对总体益生菌做出全面的结论。”

任何科研的实验设计与方法都不是绝对完美的,研究者应在其特定条件下解释实验结果,他人过度解读实验结果是不科学的。

以上观点专家:

陈   卫  江南大学副校长、教授

何国庆  亚洲乳酸菌学会联盟副主席

浙江大学生物系统工程与食品科学学院教授

张和平  内蒙古农业大学“乳品生物技术与工程”教育部重点实验室主任

任发政  中国农业大学食品科学与营养工程学院教授

厉曙光  复旦大学公共卫生学院教授

石汉平  首都医科大学肿瘤学系主任,首都医科大学附属北京世纪坛医院胃肠外科、临床营养科主任

钟   瑾  中国科学院微生物研究所研究员

被忽略的研究对象

本次事件的“主角”,魏斯曼研究院在实验中使用的益生菌产品却被大家忽略了。

图3

这个产品是一家以色列公司生产的,全名叫SupherbBio-25(图3)。从公司的网站上,可以看到该产品的介绍。据公司的说法,该产品含有11个不同的细菌,一天只需要吃一粒胶囊,每粒胶囊的活菌总数是250亿,声称对六大消化道健康问题具有很好的效果,包括:腹泻、肠道感染相关的疾病、消化问题、炎性肠病、肠应激综合征和乳糖不耐受。公司特别强调每个胶囊里的活菌数非常高,达到了250亿,该产品也因此得名。Bio-25里面的25是指25 billion,也就是英文的25个10亿,即250亿的意思。

不过,这次《细胞》发表的两篇论文,用Bio-25做的实验,结果却引起了轩然大波,把“益生菌到底有没有用”的问题又一次摆在了公众的面前。相信很多人面对各种益生菌产品的时候,到底要不要购买,该买哪一种的问题会让他们有了更多的犹豫和观望,陷入不知所措的境地。

其实,益生菌有没有用的问题,根本就不是问题。按照世界卫生组织(WHO)和联合国粮农组织(FAO)的定义:“益生菌是活的微生物,当其按照合适的数量摄入时,给宿主带来某种健康效应”。也就是说,一种产品必须符合3个条件,才能被称为益生菌:1)必须是活的微生物;2)必须摄入合适的数量;3)必须有某种健康效应。

只要符合这3条件,就是益生菌,就有健康效应,吃了就有用,就值得买来吃吃看。

一个厂家推出一种益生菌产品的时候,必须有足够的科学证据来证明它是益生菌,否则,是不应该作为益生菌进行宣传和推销的。

那么,到底应该按照什么样的标准来判别一种产品是不是益生菌呢?

图4

2002年,FAO和WHO组织专家开会讨论,然后发布了一个“食品用益生菌的评价指南”(图4)。这是到目前为止,国际上最权威的评价益生菌的指南,按道理,所有研发、生产和推广益生菌产品的企业都应该严格遵守这个指南,只有获得符合指南要求的科学证据的产品,才能被冠以“益生菌”的名称。

我们按照FAO/WHO指南要求,看一看Bio-25是不是合格的益生菌产品。

首先,指南认为,益生菌的健康效应是菌株专一性的。益生菌产品所用的菌株在经过严格的科学鉴定以后,要保存在国际菌种保存机构,产品标签里除了属名和种名,还必须标注菌株编号。

图5

很遗憾,Bio-25产品标签里,列举11个菌种的名称的时候,都没有提供菌株编号(图5)。显然是不符合指南要求的。具体理由,请看我们的另外一篇益生菌的科普文章。

关于活菌数,指南要求需要标注有效期结束的时候还有多少活菌数。Bio-25只是声称每一粒胶囊内有250亿活细菌,到货架期结束时,活菌还能有多少不清楚。

显然,一种益生菌产品如果仅仅标注出厂的时候的活菌数含量,是不能保证在有效期内都一直保持这个数量不变的,应该提供有效期结束时还有多少活菌留下来。这才是消费者真正摄入的活菌数量。最后,也是最重要的健康效应问题,指南要求通过做随机、双盲和安慰剂对照的临床试验来确定益生菌产品的健康效应。临床试验的终点要明确,要求在生物学和统计学上都要显著优于安慰剂。

图6

我们用Google Scholar检索了与Bio-25有关的文献(图6),在12个条目中,5篇是会议摘要,2篇是综述,应该剔除。剩下的5篇,3篇是临床试验结果的论文,还有2篇就是这次魏斯曼研究院在《细胞》上发表的论文。

图7

另外,在临床试验登记网站上,检索到一个针对Bio-25的临床试验(图7),但是,没有检索到有关的论文。

这些大概就是“网红” Bio-25的科学证据的全部“家底”了。

从公司网站列出的6个健康效应,每一个都至少应该有一个临床试验的证据支持。而全世界已经发表的针对Bio-25的临床试验加在一起也没有6篇论文。如果按照指南的要求,每个健康宣称需要做2次独立的临床试验来验证功效,按照这个要求,Bio-25就应该有12篇论文支持它的6个健康宣称的。那些没有看到临床试验支持的健康宣称是怎么来的呢?这些问题自然让消费者在购买的时候疑虑重重。

看看已有的临床研究的论文,Bio-25的表现也不令人乐观。

图8

这篇2017年发表的论文,以腹泻型肠应激综合征的女性为对象,通过随机、双盲和安慰剂对照的临床试验,发现Bio-25虽然能改善症状,但是,效果与安慰剂相仿(图8)。也就是说,只要让病人吃貌似益生菌的胶囊就能改善症状,有没有吃进去真正的益生菌是没有关系的。

图9

这篇2018年的论文,是同一个研究小组对2017年发表的论文中的参试者的菌群做了分析,发现,对Bio-25有反应的人与没有反应的人相比,一开始的菌群有差别(图9)。提示,如果按照病人菌群的不同,有针对性地使用Bio-25,也许效果就能超过安慰剂了。

图10

这篇2018年的论文,发现减肥手术的病人使用Bio-25,在减少肝脏脂肪含量等方面与安慰剂没有差别(图10)。

有意思的是,魏斯曼研究院的科学家也参与了这项研究。很显然,他们做《细胞》发表的那两篇论文的时候,并没有证据表明,他们使用的活菌制剂Bio-25是益生菌。拿不是益生菌的产品做实验,然后说益生菌不一定有用,很显然对整个益生菌产业是不公平的。

按照联合国粮农组织和世界卫生组织的指南要求,Bio-25还不符合益生菌的标准,其健康宣称依然缺乏足够的试验证据。既然不是益生菌,用Bio-25做的研究结果自然也就不能用于给所有的益生菌“戴帽子”。益生菌厂家大可不必因此惊慌。而消费者,则要从这一波的科普宣传里得到启发,那就是,在选择益生菌产品的时候,问问自己,眼前这些让人眼花缭乱的产品,有几个是真真满足了权威指南要求的科学证据的?只有满足了指南要求的产品,才能被称作益生菌,也才值得我们买来试着吃吃看,对自己有没有用。

在目前“鱼龙混杂、泥沙俱下”的益生菌市场上,消费者应该“瞪大眼睛、捂紧钱袋”,选择有科学依据、符合权威指南的产品,不要让“伪益生菌产品”耽误了自己的健康。

益生菌转化应用的核心主要看两方面:有效性和安全性

有效性

很多基础研究、临床前研究和临床试验都表明:特定的益生菌菌株或菌株组合对特定的适应症,有效。

支持益生菌有效性的研究不少(当然阴性结果的研究也很多),仍有很多学界人士对益生菌持谨慎态度。

一方面是大多数益生菌的临床研究受限于经费等条件,规模都不大,基本都是几十、上百人。而同样是用于改善/治疗特定病症的药物临床研究,在通过审批前都需要经过至少3期的临床试验,涉及上千名患者,并跟踪多年,以确认其疗效、安全性和使用剂量。

从这个角度来看,益生菌的临床证据等级,与严谨的药物研究相比,还是有明显差距。某些宣称能改善特定适应症的益生菌产品,若是没有足够的临床数据支持,其功效是要打个问号的。

而且,有些益生菌的临床研究设计存在缺陷,没有很好的试验对照,所得结论的有效性很难说是不是安慰剂效应。不少益生菌的小规模临床试验是在泰国、阿根廷、伊朗等国家开展的,其可信度和正规性与发达国家的大型专业机构相比也可能存在差距。

此外,很多临床试验都有商业资金的支持。涉及“利益冲突”的研究结果,除非证据过硬,否则难免让人心生怀疑。

所以,权威杂志在发表了一项“证明”益生菌对特定适应症“有效”的文章之后,大概率会再友情提醒一句:对数据的解读需慎重。

关于益生菌到底有用没用,学界内也是争议颇多,不是一个可以简单说清楚的问题。

还有很关键的一点:知其然,也要知其所以然。虽然益生菌临床研究不少,但真正把某益生菌改善某适应症的生物学机制说清楚的,凤毛麟角。

关于益生菌发挥作用的机制研究刚刚兴起,但这是未来最值得期待的方向,如果能够在分子和细胞水平阐释作用机制,又能积累更多临床试验证据,这样的菌株无疑是最可被明确“有用”的益生菌。

安全性

益生菌的临床研究中,普遍缺少充分的安全性/危害性的报告,是评估益生菌安全性的一大阻碍。

可能很多人都觉得益生菌和鱼油之类的保健品一样,吃了不管用没关系,至少不会给身体带来问题;很多品牌和商家也在推广时声称自己的产品“绝对安全”。

但事实上,益生菌确实存在风险,特别是对免疫低下的人群 。

在没有进行大规模研究前,有些个案和小规模研究也只是敲个警钟,对益生菌的风险性下定论还为时尚早。

但不能定论并不代表风险不存在,益生菌的潜在风险和适用人群,是产业界无法回避的问题,广大消费者在购买和使用益生菌产品前,也应心中有数。

归根结底,我们必须关注特定益生菌菌株的有效性和安全性问题,需要相关研究进一步展开和深入。

希望我们的这篇益生菌专题,能帮助业内人士和消费者,对益生菌的研究和应用现状有一个更客观和清晰的认识,避免“益生菌万能论”和“益生菌无用论”两种极端观点。

对于产业界,这次的事件也是敲响了警钟:应该对益生菌市场的过度炒作泼泼冷水、降降温了。商业宣传应回归循证,扎实的科学和临床证据,是益生菌产品的根基,切忌为追求短期销量,而影响整个产业的长期健康发展。

更加完善和有说服力的临床研究、重视益生菌干预的安全性评估、深入菌株和生物学机制层面、个性化益生菌干预方法等等,应是未来益生菌科研和转化研发的重点方向。

总之,从多个角度来看,这次的益生菌之争事件对益生菌行业还是有不少积极意义的,对于其它菌群干预方法的产学研也有参考价值。扎实客观的科学证据和健康的市场氛围,必将帮助菌群研究更好的造福大众!

热心肠先生观点

单独从这两篇文章看一些媒体的解读报道,我个人有以下观点:

① 以色列科学家并没有否定益生菌功效,甚至提出个体化应用的前景;

② 对健康人来说,恢复原有生态系统很重要,但对菌群严重失衡的人,可能很需要益生菌或FMT(但这都需要更多研究证据);

② 益生菌针对特定情况(如若干过敏、腹泻症状)有效的证据(特别是RCT)是不可忽视的;

④ Cell论文里的作者很谨慎,我个人尊重科学家下结论的严谨性,但认为很多媒体一刀全盘否定益生菌也不妥。

同时,从另一个角度来看问题,之前益生菌的“话语权”很多在企业手中,科研机构因菌群研究不充分、缺钱等各种原因,很少涉及这个领域。

益生菌的火爆很大程度源于商业推动,真正有说服力的机制研究、大规模RCT研究的证据很有限,在推广过程中出现了很多言过其实、过度吹捧的问题。

在肠道菌群研究日益深入的当下,益生菌更火了,火到甚至可能关系到公共健康的程度,益生菌不免被科学家“盯”上,很多原来想当然的“卖点”恐怕都会被啪啪啪、啪啪啪、啪啪啪打脸!

我个人认为,现在是行业自律的最好时机,否则,牛吹得有多大,最后炸得也会有多响。

益生菌从业者尤其要避免:

① 把肠道菌群的强大功能宣称为益生菌的功能;

② 把肠道菌群(请注意,我这里说的是肠道菌群!)、益生菌吹捧到无所不能;

③ 不基于随机对照试验(RCT)宣称功能;

④ 突出个案,甚至是伪造个案不断吹嘘;

⑤ 不重视菌株特异性;

⑥ 不提示活体菌株的安全性风险。

中科院胡旭老师观点

益生菌绝非无用,但也绝不会像某些商家宣传的那样“万能”,指望用一种益生菌解决所有问题显然不太可能。

对于这项研究,首先我想说的是,结论只是说益生菌能否在人体内定植会因人而异,但是能否定植不是决定益生菌是否有用的唯一标准,益生菌在通过肠道的过程中产生的代谢产物也可以发挥有益作用。即使定植决定是否有益,研究中有部分人是可以定植的,所以绝不像很多文章报道的那样“益生菌无用”。

其次,本研究是在健康人群中进行的,正如2016年《Genome Medicine》杂志上发表的一项meta分析结果发现补充益生菌不能改变健康人群的肠道菌群,当时也有很多媒体报道“益生菌并非益生”,其实就我看来,益生菌不能改变健康人群的肠道菌群,不能在健康人体内定植,或许我们应该高兴。

健康人的菌群本来是相对健康的,如果因服用益生菌而改变了,而有新的细菌定植,那是不是也算是另一种“菌群失调”啊?益生菌要是真的对健康人的菌群造成巨大的改变,或许我们才真应该担心和深思。

但是,对于疾病人群,益生菌我觉得还是值得推荐的,有很多相关的临床研究报道,但疗效也必定会因人而异,益生菌的个性化应用确实势在必行。

山西儿童医院张小学教授观点

1. 肠道微生态平衡的个体化是正确的,但肠道微生态≠益生菌。

2. 健康人群和疾病亚健康人群的肠道微生态特点不一样,抗生素对于人体肠道微生态平衡的破坏是有目共睹的。医疗途径和畜牧养殖业抗生素大量使用对于人体肠道微生态破坏不能忽视。

四川大学何方教授观点

从多种角度来看,益生菌的研发及应用均为高风险的领域,安全性评价的问题还应高度重视。

来源:中国食品科学技术学会、菌群老赵、热心肠先生,文章为原文作者独立观点,不代表新营养立场。

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