欢迎来到肠道微生态世界

欢迎来到肠道微生态世界

最近编辑部的所有人都在追HBO的神剧《西部世界》,剧集大致讲的是人们创造了一个叫做“西部世界”的机器人乐园供土豪们挥霍玩耍。虽然该剧的主题是“人工智能”,但探讨的还是“我们是谁?我们从哪里来?要到何处去?”的终极人生命题。

“我们是谁?”生物学家告诉我们“你的每十个细胞中,就有九个是搭便车的冒充者——细菌和微生物”。从占比的角度上看,我们只有十分之一是“我们”,微生物才是人类的“主人”。尽管他们看不见也摸不着,其影响却无处不在,肥胖症、自闭症、精神疾病、肠道功能失调、过敏、自体免疫疾病,甚至是癌症都与他们有关。所以,无论“我们要去往何处”,如果想要走得更远,就必须和人类的老朋友微生物建立起长久而巩固的“友谊”。而建立友谊的第一步自然就是要去了解这个“包罗万象”却又“大隐于市”的“朋友”。

那么,接下来,欢迎来到肠道微生态世界。

这个世界有多“大”

人体肠道内栖息着1000种以上的细菌,其总数接近于1×1013-1×1014CFU(菌落形成单位Colony-Forming Units指单位体积中的细菌群落总数)。肠道内的大部分细菌定植于人体结肠内,其中每克肠内容物细菌含量高达1×1012 CFU。所以说肠道微生态系统是人体最庞大、最重要的微生态系统一点也不为过。

细菌对我们的影响有多大?伦敦大学学院演化生物学博士艾兰纳.柯琳在她的新书中提到“你的细菌决定你爱吃的东西,你的直觉来自细菌的感觉”。听上去有些不可思议,但实际上,细菌对宿主的健康与营养确实起到非常重要的作用,它是激活和维持肠道生理功能的关键因素。正常情况下,人体选择性地让某些微生物定植于肠道,并为其提供适宜的栖息环境和营养,而这些微生物及其代谢产物在人体内发挥生物屏障功能,参与免疫系统成熟和免疫应答的调节,并对机体内多种生理代谢起重要作用。甚至有研究指出,人体肠道内有益菌种类和数量的多少在一定程度上可以反映人体的健康状态。

是什么让“友谊的小船”说翻就翻

尽管我们体内的微生物群就像一个看不见、被遗忘的器官,但人类自古以来就与细菌共生共荣。它们的基因也是我们基因的一部分,只不过它们演化的速度比我们更快,足以顺应人体的需求做出调整。然而人类生活方式的改变却破坏了体内“肠道微生态”的平衡,例如抗生素的滥用;高脂、高糖、低纤维的饮食习惯;剖腹产和配方奶粉的盛行等等……

肠道菌群的失衡状态表现为肠道菌群在种类、数量、比例、移位和生物学特性上的变化。临床上按照“失衡的程度”把肠道菌群失衡分为三度:一度失衡也称潜伏型微生态失衡,只能从细菌定量检查上发现菌群组成有变化,临床上无或仅有轻微表现,为可逆性改变,祛除病因后可自行恢复;二度失衡又称局限微生态失衡,不可逆,在临床上可有多种慢性疾病的表现,如慢性肠炎、慢性痢疾等;三度失衡,也称菌群交替症或二重感染,肠道的原籍菌大部分被抑制,而少数菌过度繁殖,临床表现为病情急且重,多发生在长期大量使用抗生素、免疫抑制剂、细胞毒性药物、糖皮质激素、受到射线照射后,或患者本身患有糖尿病、恶性肿瘤、肝硬化等疾病。

好消息是,虽然我们不能改变身上的“人类基因”,却可以通过微生态调节剂培养、改善我们体内的微生物来拯救那另外90%的你。

学术界认为,微生态调节剂是在微生态学理论指导下生产的一类能够调节肠道微生态失衡,保持微生态平衡,提高宿主健康水平或增进健康状态的生理性活菌制品;同时也包括这些菌体的代谢产物,以及促进这些生理菌群生长繁殖的物质制品。微生态调节剂是一个内涵比较广泛的术语,具体应包括活菌体、死菌体、菌体成分、代谢物和生长促进物质。目前,国内外较为一致的意见是把微生态调节剂分成益生菌、益生元和合生元三部分。

益生菌不完全解读

1989年,英国福勒博士(Dr.Roy Fuller)把益生菌定义为能够促进肠内菌群生态平衡,对宿主起有益作用的活的微生物制剂。强调益生菌必须是活的微生物,其死菌和代谢产物则不包括在内。1992年,福勒博士又对益生菌作了更详细的描述,认为作为活微生物制剂应符合以下几个标准:①益生菌必须具有存活能力,并能进行工业化规模生产;②在使用和贮存期间,应保持存活状态和稳定;③在肠内或其他生存环境内具有存活能力(不一定繁殖);④必须对宿主产生有益的作用;⑤无毒、无害、安全、无不良反应。

目前,各国益生菌制品的种类非常多。益生菌所采用的菌种主要来源于宿主正常菌群中的生理性优势细菌、非常驻的共生菌和生理性真菌3大类。生理性优势细菌多为产乳酸性细菌,大致包括7个菌属的上百个菌种;非常驻的共生菌在宿主体内的占位密度低,是具有一定免疫原性的兼性厌氧菌或需氧菌,可以是原籍菌群、外籍菌群或环境菌群,如芽孢菌属、梭菌属等;生理性真菌包括益生酵母。在我国,通过国家卫生和计划生育委员会批准应用于人体的益生菌主要有以下种类:①乳杆菌属,德氏乳杆菌、短乳杆菌、纤维素乳杆菌、嗜酸乳杆菌、保加利亚乳杆菌、干酪乳杆菌、发酵乳杆菌、植物乳杆菌、罗特乳杆菌、约氏乳杆菌、格式乳杆菌、类干酪乳杆菌、鼠李糖乳杆菌等;②双歧杆菌属,青春型双歧杆菌、两歧双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、动物双歧杆菌、长双歧杆菌、短双歧杆菌、嗜热双歧杆菌、乳双歧杆菌等;③肠球菌属,粪肠球菌和屎肠球菌;④链球菌属,嗜热链球菌、乳酸链球菌等;⑤芽孢杆菌属,枯草芽孢杆菌、蜡样芽孢杆菌属、地衣芽孢杆菌、凝结芽孢杆菌等;⑥梭菌属,主要为丁酸梭菌,此菌也称酪酸梭菌;⑦酵母菌属,主要是布拉酵母菌。

而随着人们对益生菌所具有健康益处的认识不断提高,也推动了全球益生菌市场的发展。市场调研机构BCC Research公司指出,在未来5年中,整个益生菌市场的规模将会增长到160亿美元,到未来的10年末达到500亿美元,其复合增长率为8%。而亚太地区市场将超越世界上所有地区,到2020年,其市场价值将增加到192亿美元,复合增长率达到8.3%。

该公司同时表示,日本是全球最大的益生菌消费国之一,并且这种消费将保持高速增长。在日本益生菌市场持续向好的同时,中国和印度等亚洲国家的益生菌市场伴随着婴儿配方奶粉的推广普及而进入快速增长阶段。据预测,相比于2010年,印度2015年的益生菌市场翻4番。中商产业研究院认为,中国的益生菌产业从上世纪90年代初开始起步,尽管比发达国家晚十年左右,但发展速度较快,近年来中国益生菌产品以每年平均增长超15%以上的速度在快速发展,2014年全国的益生菌产品市场规模为423亿元。

2015年,食品和饮料行业大约占全球益生菌市场73%的份额,预计到2020年,这一行业将继续保持它的主导地位。届时,食品和饮料行业预计将为全球益生菌提供365亿美元的销售额。其中,亚太地区益生菌消费占全球消费总量的45%。

与此同时,根据BCC Research公司提供的数据,到2020年,作为膳食补充剂用途的全球益生菌市场的价值应该会达到88亿美元。

一个有关于益生元的故事

故事还要从30年前说起,当学界发现并认可了双歧杆菌在调节肠道方面的作用后,1984年,日本人发现母乳和奶粉喂养的婴儿肠道菌群存在差别,母乳喂养婴儿肠道内的双歧杆菌数量要高于奶粉喂养婴儿。为了改进婴儿奶粉配方,1989年,“双歧杆菌生长刺激因子”的概念在日本首次被提出。此概念一出,也引起了西方学界的关注,其中就有后来被世人尊称为“益生元之父”的英国教授 Glenn Gibson。

1995年Gibson教授与布鲁塞尔的Marcel Roberfroid教授基于“菊粉可以直达结肠,选择性地刺激双歧杆菌的生长”这一研究成果将益生元定义为:通过选择性的刺激一种或少数几种结肠内固有细菌的生长与活性而对寄主产生有益的影响从而改善寄主健康的不可被消化的食品成分。

尽管直至今天,关于“益生元”的定义仍没有国际公认的定论,但这些都是后话。因为“益生元”这一称谓本身所带来的学术价值以及随之而来的商业利益就足以让Gibson教授“名留青史”了。

但有所不知的是,世人只识Gibson,却并不知道,当年“益生元”概念的提出所基于的研究也倾注了另一个研究人员的心血,这个人来自中国,名叫王欣,目前是浙江省农科院植物保护与微生物研究所、浙江省食品微生物技术重点实验室和微生物生态与免疫研究室研究员。

时间拉回三十年后,当王欣教授与我面对面的谈起当年的这段经历时,依然难掩激动之情。

“当时我正在英国剑桥大学读博士学位,我和我的导师,也就是现在公认的‘益生元之父’Gibson教授所做的关于菊粉的人体临床实验都是正向的,而且效果非常明显,这让我们非常振奋。”王欣回忆到“我还记得当时有个受试者在参与临床实验初期,每五天才大便一次,而且量非常小,但在连续两星期,每天摄入15g菊粉后,他的大便间隔缩短为两天一次,量也有所增加。”

王欣提及的这个人体临床实验,正是后来Gibson教授与Marcel Roberfroid教授提出益生元概念所依据的菊粉人体研究。所不同的是,这个研究课题,在1993年成为了王欣在英国剑桥大学的博士毕业论文课题,题目是《人体肠道细菌对碳水化合物的发酵; Comparative aspects of Carbohydrate fermentation by colonic bacteria》。基于同样的研究课题,一篇名为《Dietary modulation of the human colonic microbiota—introducing the concept of prebiotics》论文后来成为被从事益生元领域研究的人引用最多的论文,因为这篇论文中,首次提出了“益生元”的概念。

就这样,从她的第一篇博士论文开始,菊粉、低聚果糖……益生元与王欣结下了不解之缘。

1993从英国剑桥大学达尔文学院获得博士学位后,她先后在澳大利亚CSIRO食品研究所以及昆士兰大学医学院工作。2006年回到浙江省农科院工作,2010年入选浙江省千人计划……近30年来,王欣一直从事着单胃动物和人体肠道微生物生态研究。用她的话来说,“她和益生元打了大半辈子的交道”。也因为她对益生元领域的突出贡献而被誉为“益生元之母”。

益生元的概念争论以及背后的巨大商业利益

还是回到“益生元”的话题上来,正如前面所提到的,“益生元”之所以如此吸引人,除了学术价值外,人们也嗅到了这个概念背后所隐藏的巨大商业利益。而这也成为了人们对于“益生元”概念争论不休的关键所在。

最初争论的焦点集中在益生元的“靶向”作用上。

因为有学者提出还有一些可以作为结肠细菌的代谢底物的成分可以广泛的刺激微生物的生长和活性,而不是“选择性的刺激一种或少数几种益生菌的生长与活性”。

这个观点的支持者认为,有文献指出,例如慢性肠炎、艰难芽孢杆菌感染和

肥胖等生理功能的发挥是依靠微生物整体的生物多样性而不是通过增加或减少某种微生物的数量。另外,一种微生物的初级代谢产物反过来还可以成为另外一种微生物的食物。

于是,关于益生元定义的争论焦点被转移到了功能上。

这种主张的发起人Universite´ catholique de Louvain大学助理教授 Laure Bindels认为,如果一种物质通过肠道微生物的代谢能够调节微生物群落整体的组成和活性,进而对宿主健康产生有利的影响,那么我们就认为这种物质属于益生元,它是通过改变微生态系统影响来微生物与宿主之间的关系,从而发挥生理功能的。

Laure Bindels的观点一出,立即有学者提出,如果去掉发酵和代谢转化的要求将会使益生元的定义大大偏离它的初衷。潜台词是,如果Laure Bindels的观点成立,将有更多原本并不属于“益生元”范畴的产品被纳入这一范畴,进而获得相应的商业回报。

趁着与王欣教授当面请教的机会,我本能的也向她抛出了“益生元”概念的问题。在她看来,无论益生元将来会被如何定义和划分,有一点是可以肯定的,就是它必须通过某种渠道来对宿主健康产生有益影响,而这种有益影响的最初“作用机理”必须是通过调节肠道菌群而实现的。

说自己是“益生元”,证据呢?

“有了这样一种‘基本认同’后,我们才可以对‘益生元’进行功能评价。”而这也正是王欣现在正在做的事情之一。

时间闪回到2006年。王欣回国后参加了几场低聚糖研讨会,彼时国内低聚糖产业方兴未艾。在企业和资本的双重推动下,大量低聚糖产品上马,“有段时间,几乎每个月都有从未听说过的低聚糖新品问世,而且都声称自己是益生元。”但标榜自己是益生元的“依据”何在?答案五花八门,有人认为自己的产品属于膳食纤维,“只要是膳食纤维就是益生元”;也有人干脆反问“低聚糖不就是益生元吗?”值得注意的是,这样的认知混乱并不是个别现象,在当时,乃至现今的益生元领域仍然存在着这样那样的曲解甚至是误解。

从那个时候开始,王欣意识到,她必须为中国的益生元产业做些什么,而“认清什么产品是益生元,什么产品不是”是第一步,也是最最关键的一步。于是,2007年起由她牵头在浙江省农科院组建了肠道微生物与免疫实验室。建立了肠道体外模拟模型,并对模型的稳定性和可靠性进行了评估。同时,研究了环境因素对动物肠道细菌结构的影响、以及对肠道菌群调控的可能性。通过把体外发酵系统集成化与小型化,建立了人体肠道微生态快速检测系统,评估了多糖、寡糖类对个体肠道菌群结构的调节作用。王欣将这种评价体系称之为“益生元的功能评价”。

虽然学界仍然没有关于益生元的国际公认的统一概念,但对于其“通过调节肠道菌群进而对宿主健康产生有益影响”的作用机理是普遍认可的。这就使“益生元的功能评价”有了现实的,可操作的理论基础。“如果你说某种成分或产品是益生元,至少,要搞清楚它是否能够被肠道微生物利用,被那种微生物利用,如何利用,产生了哪些正向的临床效果。”这些看似最基础的问题搞清楚了,是不是“益生元”也就迎刃而解了。

而这套“益生元功能评价”方法也正是肠道微生态研究的常用方法。主要分为三个关键步骤:其一,体外模型研究。评估食品成分对肠道菌群结构和代谢产物的影响,这一步骤解决的首先是细菌之间以及细菌底物之间的关系;其二,动物试验。研究肠道细菌和宿主的相互作用,这一步骤主要解决的是细菌与宿主,以及底物与宿主之间的关系;其三,人体临床试验。确立食品组分和特殊化学产物对宿主的最终影响。到此才能把细菌与人,底物与人之间的关系基本摸清楚。“只有这些问题都搞清楚,弄明白,才能初步为某种成分或产品定性。而我刚刚回国的时候,国内甚至找不到开展益生元功能评价的专门机构。”而类似这种“评价体系”在国外已经非常健全,这也成为我国益生元产业与国外存在一定差距的原因之一。

有了“健康肠道菌群”的标准,我们或许可以对益生元做点什么了

到这里,我们试图说明的“什么是益生元、如何评价益生元”的问题似乎已经讲完了。但还有一个更为关键的问题值得我们再花些笔墨。既然无论是“益生元”还是“益生菌”都是围绕着“肠道菌群”这个焦点展开的,那么什么样的“肠道菌群”才能被称之为健康的“肠道菌群”?或说“健康肠道菌群”的标准是什么?

2016年一篇发表在《Frontiers in genetics》上的题名为“Advances in Gut Microbiome research, opening new strategies to cope with a Western lifestyle”的论文给出了作者认为的健康肠道菌群的标准,其中有三条标准获得了学界的公认。这三条标准分别为:菌群的a-多样性高、双岐杆菌数量丰富、丁酸产生菌数量丰富,丁酸产量高。

这是一个似乎比“益生元”的定义和评价标准更加基础和有指导意义的问题,但又是从事“益生元”行业的人必须搞清楚的问题。因为假设这个标准存在合理性,那么我们也许就能够依据这个标准为益生元定性了。

这个标准的前两条已经无须赘述,但需要解释一下“丁酸产生菌数量丰富,丁酸产量高”为什么可以入围“健康肠道菌群”的标准呢?(知道的人可以飘过)

要回答这个问题,还要从“肠道菌群结构的影响因素说起”。饮食和细胞分泌物被认为是影响肠道菌群结构的主要因素。前者主要是指食物中的蛋白质、碳水化合物、单糖等外源性营养物质,后者是肠上皮分泌的粘液和脱落的细胞这些内源性营养物质。其中,肠道菌群利用碳水化合物比如菊粉、低聚果糖等经过一系列复杂的发酵、代谢过程后,产生了三种重要的短链脂肪酸,分别是醋酸、丙酸和丁酸。这些短链脂肪酸在结肠内不仅能为肠粘膜细胞提供能量,促进细胞的代谢、生长,还可以降低结肠内环境pH值,减少有害菌的生长,防止肠道功能紊乱;更重要的是,近年来的研究证实,短链脂肪酸能够抑制抗炎因子的生成,对结肠验证反应起到抑制作用;短链脂肪酸还能抑制肿瘤细胞的增殖、控制原癌基因的表达、促进肿瘤细胞的分化和凋亡,起到一定的抗肿瘤作用。

而在这三种肠道微生物利用“益生元”发酵代谢的短链脂肪酸中,丁酸作为厚壁菌门(拟杆菌门和厚壁菌门是肠道菌群最主要的两大门类,其次是放线菌门、变形菌门和疣微菌门)的主要代谢产物,极易被结肠吸收并成为主要能量来源。并且已被充分证实了其在抗炎、抗癌变方面的效果。这也就解释了为什么“丁酸产生菌数量丰富,丁酸产量高”可以作为“健康肠道菌群”的标准之一。

膳食纤维是个更大的概念

谈到这里,还有一个关于“益生元”的疑问我们也询问了王教授。那就是“膳食纤维”和“益生元”是否是同一个概念?所谓的“我是膳食纤维,所以我也是益生元”的概念到底正确与否?

关于这个问题,王欣首先给出了几个基本概念。她认为,膳食纤维(产品)指的是一类纯化的、不可在小肠降解的、对宿主有一定生理有益效果的碳水化合物 ;而益生元则是可选择性发酵的食物原料,对肠道微生态的组成和活性产生特别的作用。从这个角度上讲,所有的益生元都是膳食纤维,但不是所有的膳食纤维都是益生元。“膳食纤维是个大概念,它包含了益生元”。而益生元的“先决条件”必须能够刺激肠道中有益菌生长,并不是所有膳食纤维都具备的。

当我们把“什么是益生元、如何评价益生元”“健康肠道菌群标准”“膳食纤维和益生元”是否是同一个概念”这些基础问题都搞清楚后,才能再回过头来谈国内益生元产业的发展。关于这个问题,王欣给出的意见是,随着研究的深入,不同分子量的益生元在生理功效上的差别逐渐来开。而人体肠道菌群本来就“千差万别”,就如同世上找不到两片一模一样的叶子一样,世上也没有两个完全一样的“肠道菌群”。未来,肠道菌群的个性化检测是饮食干预之前必要的步骤。国内益生元产业肯定也将走向更加精准化、个性化的发展道路。

可以预见,不仅学术界,整个产业界关于“益生元”的“争论与竞争”仍将持续下去。所不同的是,对于学术界而言,“争论需要充足的论据”;而对于企业而言“竞争则需要真正有效的,有核心竞争力的产品”。而这些就如同股市里的“成交量”,都是骗不了人的。

益生元市场的未来

虽然关于益生元的定义和分类仍在不断修改完善,但这并不妨碍益生元在中国乃至全球市场的火爆,特别是菊粉、低聚果糖(菊苣等植物中提取)这类天然来源的益生元产品。

过去  研究机构Zion Research2105年发布的全球益生元市场分析报告指出,2014年全球益生元市场容量是625千吨,市值大约是30亿美元。来自Global Market Insights2016年的分析报告称,2015年益生元市场大小为33.1亿美元。

现在和将来  研究与市场公司(Research and Markets)美通社2016年8月8日发布的最新市场分析报告指出,预计从2016年到2025年,益生元年复合增长率为12.4%,到2025年益生元市场市值将会达到106亿美元。

欧洲“最大”  Global Industry Analysts (GIA)公司2016年3月分析报告称,欧洲是全球最大的益生元市场,2013年占据了全球市场份额的39%。Global Market Insights报告显示,欧洲益生元市场2015年销售额为14亿美元,并在接下来的十年内仍处于主导地位。今后欧洲益生元市场的增长方向为不断开发新产品,将益生元的应用范围扩展到新的应用领域,如肉制品和零食等。

亚太“最快” 同样,来自于GIA公司的分析报告称,亚太地区是全球增长最快的市场,年复合增长率为13.5%。预计2023年亚太地区需求量将会超过495千吨。亚太市场的快速增加主要是因为中国、日本和印度需求量的大幅增加,该地区慢性疾病的发病率不断上升,年轻人久坐不动的生活方式以及对益生元的认知度和接受度不断增加,推动了益生元在该地区的发展。

Zion Research公司指出2104年食品和饮料领域的用量超过市场总量的三分之二,成为益生元的最大应用领域,。Global Market Insights公司指出到2023年,益生元在食品和饮料领域的销售收入将会超过64亿美元,其中乳制品所占份额超过85%。预计2023年益生元在膳食补充剂中的用量将会超过110千吨,占据益生元市场份额的8%。婴幼儿配方食品依然是最具吸引力的市场,继续表现出强劲的增长势头,营养和运动食品也将出现大幅增长。

2015年菊粉、低聚果糖(FOS)和低聚半乳糖(GOS)三种益生元销售量超过益生元总量的79%。其中菊粉占比最大,2013年超过市场总量的42.63%,2014年继续占据40%以上的市场份额。2015年菊粉市场需求超过200千吨,预计到2023年销售额将超过32.2亿美元。低聚半乳糖销售量位居第二,2013年约占市场份额的16%。低聚果糖紧随其后2015年占据了12%以上的市场份额。

另据Innova Market Insights公司的调查显示,2015年全球发布的含有膳食纤维的新产品中,含菊粉的新产品约为24%,低聚果糖处于第二位,超过总量的19%。含菊粉和低聚果糖两种益生元的新产品超过了总量的43%。

综上,作为过去一段时期内增长较快的功能食品素材,益生元在未来较长时间内仍将持续快速增长态势。欧洲仍是益生元的“主战场”,而亚太地区将为益生元提供无限成长空间。在应用上,食品饮料依旧是益生元最大的应用领域,这其中益生元在乳品中的应用仍占据主要份额。而从产品分布上,菊粉、低聚果糖与低聚半乳糖持续高热。

新营养原创,作者:小普,转载请注明出处:http://xinyingyang.com/5774

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