益生菌在炎症性肠病中的治疗进展

益生菌在炎症性肠病中的治疗进展

炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)是一种病因不明的慢性非特异性肠道炎症性疾病,包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)和克罗恩病(Crohn’s disease,CD)。UC是结肠黏膜层和黏膜下层的连续性炎症,通常累及直肠,可向近端蔓延至全结肠甚至末端回肠;CD则为非连续性的肉芽肿性炎症,可累及消化道任何部位,最常累及末端回肠和升结肠。许多研究显示除了环境和遗传因素之外,肠道内菌群尤其是共生菌群,与宿主肠道黏膜免疫防御反应之间的动态平衡失调在IBD的发病中起重要作用。基于这些研究,近年来提出应用益生菌重建肠道菌群生态平衡作为IBD补充或替代疗法的理论。本文就肠道菌群与IBD发病之间的关系、益生菌的作用机制以及益生菌治疗IBD的进展作一概述。

肠道正常微生态
人体消化道在出生时是一个近似无菌的环境,初次定植发生于分娩过程中接触到母体的排泄物和阴道细菌或第一次哺乳时,并且在遗传、饮食环境等因素的影响下逐渐形成一个相对稳定的菌群组成状态。在消化道的不同部位,细菌的种类和数量都不一样,在胃和小肠含量很少,而在结肠的数量最多,约1012CFU/ml,且主要是厚壁菌门和拟杆菌门。这些数量众多、种类多样的细菌与肠道黏膜之间形成了一种复杂的互利共生关系,并在肠道营养、维持黏膜上皮屏障完整性以及黏膜免疫中发挥着重要作用。一旦这种共生关系被破坏,将会引起肠道内菌群失调和过度的黏膜免疫反应,最终可能导致疾病的发生。

肠道菌群与IBD
许多研究表明,IBD的发病与肠道内共生菌群在遗传易感宿主体内引起的异常肠黏膜免疫反应有关。在IBD患者中,肠道炎症常发生于细菌数量最多的部位,其肠道内菌群数量也远高于健康的对照组人群,且随着疾病严重程度的增加,肠道菌群的多样性逐渐降低。此外,IBD患者肠道内菌群的组成也发生了改变。Frank等通过对IBD和对照组的肠黏膜活检组织中的细菌16S rRNA基因测序显示,与对照组相比,IBD组优势菌群厚壁菌门和拟杆菌的数量显著减少,而放线菌和变形菌门的数量则明显增加;并且随着时间的推移,肠道微生物的组成呈现一种高度不稳定的状态,约有30%的罕见细菌数量增加,同时厚壁菌门的生物多样性受到限制,其中的柔嫩梭菌属,尤其是普拉梭菌的数量明显减少。

益生菌与IBD
益生菌是摄入一定量时能对宿主产生健康益处的微生物活体。鉴于许多研究显示肠道菌群在IBD的发病中起着重要的作用,而相当一部分患者对常规治疗应答不佳或发生严重的不良反应而不能耐受,因此,在IBD患者中应用益生菌调节肠道菌群的治疗方法引起了广泛关注。

1、益生菌的作用机制 尽管目前有很多针对益生菌治疗作用的研究,但其机制仍未完全明确,主要有以下几种:(1)调节肠道菌群:益生菌能够与病原菌竞争营养物质或附着位点抑制致病菌的活性,或者产生抑菌性物质直接抑制病原菌的生长。如乳酸杆菌可以通过产生抑菌素直接发挥抑菌效应,鲍式酵母菌可以与致病菌竞争肠腔上皮细胞有限的附着位点防止病原菌定植。(2)增强肠道黏膜屏障功能:益生菌如VSL#3(一种含有8种不同菌株的益生菌混合物)可通过促进结肠黏蛋白(MUC)的分泌和MUC2基因的表达增强黏膜屏障功能。有些益生菌还能通过减少肠道上皮细胞的凋亡以维持黏膜屏障的完整性。(3)调节黏膜免疫应答:益生菌如双歧杆菌和乳酸杆菌可通过调节肠道内树突状细胞的功能、选择性抑制肠黏膜上皮细胞NF-kB的活化等调节炎症因子的表达,减少炎症细胞积聚,抑制炎症反应,增强黏膜免疫防御功能。

2、动物实验 许多动物实验证实益生菌能缓解肠道慢性炎症,如Foligne等对TNBS诱导的结肠炎大鼠用新鲜酵母溶液进行灌胃,结果显示布拉氏酵母菌可显著缓解结肠炎症;Jadhav等给DSS诱导的结肠炎小鼠喂食嗜酸乳杆菌和双歧杆菌,结果显示这些益生菌能有效降低结肠黏膜MP0和β-葡萄糖苷酸酶的活性,减少中性粒细胞浸润和炎症相关的结肠组织损伤,从而缓解小鼠的肠道炎症;在给IL-10基因敲除的结肠炎小鼠予益生菌灌胃的实验中,同样显示益生菌能有效预防结肠炎。

3、临床试验 大量的临床试验包括一些随机对照试验(RCT)研究了益生菌在诱导IBD缓解或维持缓解中的作用。在诱导活动性UC缓解中,Tursi等对90例轻-中度UC患者进行的一项RCT显示,VSL#3和低剂量的巴柳氮(2.25g/d)联合应用组(80%,95% CI:59~91)与单独应用巴柳氮(77%,95% CI:43~81)或美沙拉嗪组(53.33%,95% CI:42~62)相比更易获得缓解(P<0.02)。Mallon等的一篇Cochrane系统综述也显示,益生菌作为常规治疗的辅助疗法,虽然不能提高轻度到中度UC的总缓解率,但能降低疾病活动度。此外,Tursi等将114例复发型轻到中度的UC患者随机分成两组,在标准治疗的基础上分别加用VSL#3和安慰剂,结果显示两组的诱导缓解率无显著性差异,但是与对照组相比,VSL#3组疾病活动度明显降低,且症状也得到了改善。在UC的维持缓解中,Zocco等对187例缓解期UC患者进行的RCT研究显示,鼠李糖乳杆菌与美沙拉嗪在维持UC缓解中无显著性差异,但是与美沙拉嗪相比,鼠李糖乳杆菌能更好的延长无复发生存时间。有文献报道,在维持UC缓解上益生菌与美沙拉嗪并无显著性差异(复发率:40.1% vs 34.1%)。但也有个别试验提示益生菌在维持UC缓解中无效。

目前多数试验提示益生菌在UC维持缓解中的作用与美沙拉嗪相当,但这些研究在方法学和质量控制上存在着很大差别,因此,仍需要更多严格的RCT研究来说明益生菌在UC中的作用,包括菌种的选择、所用的剂量、治疗时机和疗程。

在UC全结肠切除后的并发症贮袋炎中,许多研究显示VSL#3在贮袋炎的预防和维持缓解中具有显著的作用。Gionchetti等对口服VSL#3在维持贮袋炎缓解中的作用进行了一项PCT研究,将40例临床和内镜下均获得缓解的患者随机分成两组,分别服用VSL#3(6g/d)和安慰剂9个月,结果显示,与对照组相比,VSL#3能有效防止贮袋炎复发(100% vs 15%,P<0.001)。随后,Gionchetti等又对VSL#3预防贮袋炎的作用进行了一项RCT研究,结果显示VSL#3组贮袋炎发病率明显低于安慰剂组(10% vs 40%)。Pronio等的研究也显示了同样的结果。因此,VSL#3被公认为可以用于贮袋炎的预防和维持缓解。但也有显示VSL#3预防贮袋炎无效的报道。

在CD中,只有很少的试验探讨了益生菌在诱导和维持CD缓解中的作用,并且缺少大样本的RCT研究。Jonkers等的一篇纳入了43项研究的系统综述显示,在CD的诱导缓解中,只有一项RCT研究,Malchow等将28例患者随机分成两组,在服用泼尼松龙的基础上分别加用E.coli Nissle 1917和安慰剂,结果显示两组在诱导缓解上无显者性差异(85.7% vs 91.7%);在CD的维持缓解中,5项RCT研究,仅Guslandi等的研究显示,与单独应用美沙拉嗪相比,美沙拉嗪与布拉氏酵母菌联合应用组复发率明显降低,其余研究均显示益生菌在维持CD缓解中无显著作用。近期,Bouixeille等的一项大样本(n=165)RCT研究也显示了相同的结果。基于这些有限的研究,益生菌仍不能作为诱导或维持CD缓解的有效方法。

总结与展望
肠道菌群在IBD的发生、发展中起着重要的作用,IBD患者的肠道黏膜和粪便中均发现了微生物数量的改变及多样性的降低。许多研究显示益生菌具有抗炎和调节肠道菌群的作用,而益生菌良好的耐受性及极少的不良反应,也使其成为治疗IBD的一种较佳的替代选择。大量临床试验均显示益生菌在贮袋炎的预防和UC维持缓解中的有效作用,但是益生菌在CD及中-重度活动性UC中的作用则缺乏足够的证据,在益生菌的菌种选择、剂量和疗程规定方面也缺乏明确的标准。值得注意的是,有个别研究显示健康者服用益生菌保健品可引起肠道炎症,也有益生菌加重IBD患者炎症反应,尤其是急性期患者的报道,因此应用益生菌还应顾及其安全性。粪菌移植作为IBD治疗的另一种替代选择,是将健康人粪便中的功能菌群移植到患者的肠腔内,重建具有正常功能的肠道菌群,缓解肠黏膜免疫反应。迄今仅有少数病例报道说明其在IBD治疗中的作用,且得出的结论也不一致,因此还需要严格设计的RCT研究来进一步探讨其在IBD中的作用。此外,有研究显示,益生菌的DNA或胞壁成分具有调节黏膜免疫和限制肠黏膜上皮炎症反应的作用,可能为IBD的治疗又提供了一种新的选择。

文章作者:复旦大学附属中山医院消化科 周怡 刘红春

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