癌症潜伏

癌症潜伏

azqf

许多感染性疾病如细菌性痢疾等,从病菌经口进入人体消化道内到出现发热、腹泻之间约历时1-2天,这一段时间即称为潜伏期。多数癌症可能也有类似潜伏期。根据发表在《科学》(Science)杂志上的一项新研究,来自英国癌症研究院(Cancer Research UK)的科学家们发现,肺癌可以潜伏达20多年,然后突然转变为侵袭性的疾病形式。

潜伏研究

该研究小组针对7位患者开展了肺癌研究,其中包括吸烟者、已戒烟者和从不吸烟者。他们发现在第一次的遗传错误导致癌症后,其可以存在多年而不被发现,直到有新的其他的错误触发癌症快速地生长。

在此扩增过程中,不同的遗传错误激增出现在肿瘤的不同区域。每个不同的区域沿着不同的路径演化,这意味着肿瘤的各个部分在遗传上都是独特的。这项研究强调了需要一些更好的方法更早地检测出这一疾病。三分之二的肺癌患者在确诊时已进入疾病的晚期,此时治疗不大可能取得成功。通过揭示出肺癌可潜伏多年,研究人员希望在这一研究将帮助改善疾病的早期检测。

论文的作者、英国癌症研究院伦敦研究所和伦敦大学学院癌症研究所Charles Swanton教授说:“许多新的靶向性治疗对肺癌的影响有限,这一疾病的生存率仍然非常的低。通过了解它的发展机制,我们打开了这一疾病的进化规则书,希望我们可以开始预测出它的下一步。”

该研究还突显了吸烟在肺癌发生中的作用。许多早期的遗传错误都是由吸烟引起。但随着疾病的发展这些错误变得不那么重要,在肿瘤中生成突变的一个新过程引起了现在大多数的错误,其受控于一种叫做APOBEC的蛋白。

肺癌中存在着广泛多样的错误,这为靶向治疗鲜有成功提供了解释。攻击肺癌中由活检鉴别出的一种特殊的遗传错误,将只能有效地对抗具有这种错误的肿瘤部分,而其他的区域则会旺盛生长并取而代之。

每年有4万人被确诊为肺癌,尽管采取了一些积极的措施来对抗这一疾病,它仍然是癌症研究中最大的挑战之一,只有不到10%的患者在确诊后能够存活达5年。

英国癌症研究院科学家Nic Jones教授说:“这一迷人的研究强调了需要寻找一些更好的方法,在其仍然遵循一条进化途经时更早地检测出肺癌。如果我们能够将这一疾病消灭于萌芽状态,在其开始沿着不同的进化路线行进之前治疗它,我们有可能带来真正的改变,帮助更多人在这一疾病中生存下来。”

“基于这一研究工作,英国癌症研究院正在资助一项叫做TRACERx的项目。该项目是针对100位肺癌患者展开研究,旨在随时间推移疾病的演变确切地阐明肺癌突变、适应以及抵抗治疗的机制。”

阻止癌症生长
当称作为Ral的蛋白活化之时,它会在胰腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌和膀胱癌等几种人类癌症中驱动肿瘤生长和转移。不幸的是,当前还没有可以阻断Ral活性的药物。发表在9月14日《自然》(Nature)杂志上的一项研究,报告称采用了一种新方法来阻断这些Ral蛋白的激活。

“如果你想阻止鳄鱼咬你,你可以捆住鳄鱼嘴让其紧闭。我们采取了另一种方法——将一只棍放到鳄鱼嘴中让它一直张着,”论文的资深作者、科罗拉多大学癌症中心主任、泌尿科学及药理学教授Dan Theodorescu博士说。

新研究利用了一些先进的计算机模型来检测Ral蛋白处于“失活”状态时的结构,特异地调查了当蛋白质“活化”时这一结构所发生的改变。结果表明“失活”的Ral有一个空腔(cavity),当这一蛋白活化时该空腔就消失了。这就是“鳄鱼的嘴”,现在Theodorescu和同事们需要的是“棍子”。

为了寻找所需的棍,研究人员采用计算机让50万种化合物进入这一空腔中,由此发现了88种候选小分子可以结合失活的Ral并阻止其活化。随后研究人员在人类癌细胞中测试了这些结果,他们用这些化合物来处理癌细胞看看哪种化合物可以在最大程度上减少Ral激活。从这组化合物中,他们找到了少数尤其能够在肺癌细胞中减少Ral激活的化合物。

进一步的测试评估了这些化合物减慢悬浮人类癌细胞(代表转移)生长的能力。一个叫做RBC8在这方面最为成功。为了进一步改造这一起作用的分子,该研究小组合成出了RBC8的衍生物,并比较这些衍生物与母体分子,发现一种他们标记为BQU57的化合物非常有效。

接下来,测试转向小鼠人类肺癌细胞模型。动物模型中的细胞是否会吸收BQU57,使得化合物最终成为癌症患者的一种潜在药物是此测试要解答的一个重要的问题。换句话说,研究人员想证实在培养皿中起作用的药物是否在动物体内也同样起作用?

不出所料,在给药数小时后,BQU57进入到了肿瘤组织中。并且不仅进入其中,药物还减慢了这些肿瘤的生长。分析结果显示,BQU57阻止了处理肿瘤中的Ral激活。Theodorescu 说:“在进入临床之前我们仍然需要优化这些化合物,在几种动物物种中确定这些药物的毒性特征,以及确定它们的最佳传递途径,例如是口服或是静脉注射给药。我们将这项研究工作视作是开发出一类新型的Ral靶向性治疗药物有价值的第一步。”

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